[发明专利]3-(1-芳基哌啶-4-基)-2-芳基噻唑啉-4-酮类化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及3-(1-芳基哌啶-4-基)-2-芳基噻唑啉-4-酮类化合物、其可药用盐、其制备方法及用途。 

背景技术

N型钙离子通道属于电压门控钙通道（VDCC）的一个亚型，由α1β亚单位构成，具有高电压激活、较快速失活的特点，主要分布在神经组织中，可被w-conotoxin GVIA（wCgTx）阻滞。N型钙离子通道已被确证为具有临床相关性的新型药物作用靶标，研究表明，N型钙离子通道阻断剂在治疗中风与脑缺血、镇痛尤其是神经源性疼痛，以及在减少酒精嗜求和治疗酒精中毒、肾保护等方面方面具有良好的应用前景（Cox B.,Current Review of Pain,2000,4:488-498.NewtonPM and Messing RO.Channels.2009,3(2):77-81.Aritomi S,,etal.Am J Nephrol.2011,33:168-175.）。目前的研究结果表明，N型钙离子通道是疼痛产生和痛觉传导过程中的一个重要环节（VanegasH,Schaible HG.Pain.2000,85:9-18；Sluka KA.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,287:232-237；Saegusa H,Kurihara T,Zong S,et al.EMBO.J.2001,20(10):2349-2356；Mori Y,Nishida M,Shimizu,S,et al.Trends Cardiovasc Med.2002,12(6):270-275；Ogasawara M,Kurihara T,Hu Q,et al.FEBS Lett.2001,508:181-186），由于针对N型钙离子通道的阻断剂直接作用于N型钙离子通道，不涉及第二信使或G蛋白，因此不易产生成瘾性。高选择性的N型钙离子通道阻断剂ω-芋螺毒素(ω-conotoxin)MVIIA 已于2004年12月被美国FDA批准进入市场销售，其临床 实践表明，N型钙离子通道阻断剂已被证实为治疗疼痛的一个新型靶标，具有良好的应用前景。 

针对N型钙离子通道已发展出了多个系列的小分子化合物(Yamamoto T and Takahara A.Current Topics in Med Chem.2009,9:377-395.)，其中，WO99/43658公开的4-哌啶基苯胺类小分子化合物作为可口服的选择性的N型钙离子通道阻断剂表现出明显的镇痛活性；Teodori等（J Med Chem.2004,47:6070-6081.）、Knutsen等（Bioorg Med Chem Lett.2007,17(3):662-667.）、Yamamoto等（Bioorg Med Chem.2006,14:5333-5339.Bioorg Med Chem Lett.2008,18(17):4813-4816.）、Tyagarajan等（Bioorg Med Chem Lett.2011,21(17):869-873.）的研究也取得了一定的进展。小分子N型钙离子通道阻断剂NMED-160曾经进入到II期临床研究，其相关化合物的研究也得到了较好的结果（Zamponi GW,et al.,Bioorg Med ChemLett.2009,19:6467-6472.Pajouhesh H,et al.,Bioorg Med ChemLett.2010,20:1378-1383.）。但总体而言，目前的研究存在一定缺陷。一方面，这些化合物在生物活性方面及通道的选择性方面仍存在不足；另一方面，这些化合物的药代动力学性质较差，需通过侧脑室给药等在临床上非简单易行的给药途径才能产生足够的药理活性，因而，对开发新型的小分子N型钙离子通道阻断剂仍存在需求。 

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一类3-(1-芳基哌啶-4-基)-2-芳基噻唑啉-4-酮类化合物。本发明人还惊奇地发现，该类化合物表现出明显的N型钙离子通道阻断活性并具有良好的药代动力学性质，能够有效地防治或缓解疼痛，具有作为新的预防和/或治疗与治疗疼痛、中风与脑缺血、酒精成瘾与中毒、急性和慢性肾衰竭、或肾机能不全的药物的潜力。 

本发明的一个方面涉及式I所示的化合物或其可药用盐： 

其中：