[发明专利]丝裂霉素A胶束制剂、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及丝裂霉素A的纳米载药系统，具体涉及一种丝裂霉素A胶束制剂，本发明还涉及所述丝裂霉素A胶束制剂的制备方法及用途。 

背景技术

丝裂霉素A（MMA）类药物是以MMA为代表的一类属于传统的用于肝癌和胃癌化疗的一线抗癌药物丝裂霉素C(MMC)的合成过程中的副产物。这类药物具有以下通式： 

主要包括MMA、BMY25282、M-83、RR-75、RR-194、RR-208、RR-298和RR-394，其分子结构的主要差别在于取代基R的不同。 

这类药物虽然对肿瘤细胞具有强大的杀伤作用，但由于具有严重的毒副作用而不能作为药物使用。这些毒副作用主要包括心脏毒性、骨髓毒性及严重的胃肠道反应。根据药理学研究，药物的毒副作用主要与其在相应组织中的分布有关。抗癌药物疗效不好而毒副作用强的主要原因是其在全身给药的情况下，在肿瘤组织中的浓度低而在非肿瘤组织中的分布较多。我们考虑如果能将抗癌药物选择性地递送到肿瘤组织，减少其在非肿瘤组织中的分布，就有可能达到充分发挥抗癌疗效而减低或避免其毒副作用，从而使其成为有用药物的目的。根据纳米技术原理，分析纳米粒子与生物组织纳米结构的相互作用并通过一系列的实验研究，我们惊奇地发现，以纳米尺度的材料为载体，将其制备成纳米药物递送系统，可以将这类药物选择性地输送到肿瘤组织。 

具有纳米尺度的粒子，通过与生物纳米结构的相互作用，具有选择性地分布于肿瘤组织的特性。其基本原理主要有两个方面。在静脉给药的情况下，由于肿瘤中血管内皮不完整或间隙较正常组织中者为大，因此通透性强。同时在毛细血管的动脉端，由于血管内的压力高于肿瘤组织内压，易使纳米粒子通过。进入肿瘤组织的纳米粒子，必须在肿瘤组织间隙中穿行，到达毛细血管静脉端才能反向渗透回到毛细血管，这是因为这里的肿瘤组织内压力高于毛细管内的压力。由于纳米粒子的粒径较大，在肿瘤组织中的穿行困难，因此很难到达静脉端，因此就很难再反向进入毛细血管，结果就是只有滞留在肿瘤组织中。一些小分子药物在毛细血管动脉端在较高的压力作用下，通过较大的孔隙结构进入肿瘤组织，然后由于其分子颗粒很小，因此容易通过肿瘤组织间隙扩散到毛细血管静脉端，于此在肿瘤组织较高的流体静压的作用下，再返回到毛细血管，因此不会在肿瘤组织中滞留。通过上述的机制，纳米粒子能够选择性地在肿瘤组织中积聚。这一现象即纳米粒子对肿瘤组织的靶向作 用。小分子药物因为能顺利地返回毛细血管，因而对肿瘤组织没有靶向作用。 

在局部给药的情况下（以腹腔给药为例），由于毛细血管内皮细胞间隙及其窗孔为30-50nm，而毛细淋巴管的内皮细胞间隙及其窗孔可达数百nm，甚至可达微米水平，因而能允许较大的粒子通过，因而大于50nm的纳米粒子只能被淋巴系统吸收，并被阻滞于淋巴结，因此聚积于淋巴系统。这一现象即为对淋巴组织的靶向作用。小分子药物，容易通过毛细血管内皮细胞孔隙而被血液循环系统吸收，因而对淋巴系统没有靶向性。 

本发明拟以具有纳米尺度的胶束为载体，将MMA制成靶向药物递送系统，使其成为一种有效的抗癌药物。 

发明内容

本发明人发现，丝裂霉素A与聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，在一定的条件下通过纳米制备技术，可以提供一种能够携带丝裂霉素A、提高丝裂霉素A药物的抗癌效应、降低丝裂霉素A药物毒副作用的胶束制剂，从而为临床上提供一种高效低毒的靶向抗癌药物递送系统。本发明基于以上发现而得以完成。 

本发明第一方面涉及一种丝裂霉素A胶束制剂，其包含作为靶向载体的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物，以及与所述嵌段聚合物结合的药物丝裂霉素A。 

根据本发明第一方面的胶束制剂，其中所述的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物中单甲氧基聚乙二醇的体积分数为40%～70%，优选为45%～65%，更优选为50～60%。在本发明的实施方案中，所述体积分数为40%、55%或65%。 

在本发明的实施方案中，所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为200～6000，例如为200、1000、4000、5000、6000，优选为4000～6000；在本发明的一个实施方案中，所述单甲氧基聚乙二醇的分子量为5000。 

根据本发明第一方面的胶束制剂，其中所述的单甲氧基聚乙二醇- 聚乳酸嵌段聚合物形成的空白胶束的粒径为30-50nm。 

根据本发明第一方面的胶束制剂，所述丝裂霉素A的胶束制剂的粒径为80-100nm。