[发明专利]含蒿甲醚的药物组合物、制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种含蒿甲醚的药物组合物、制剂及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

蒿甲醚，化学名称为（3R，5αS，6R，8αS，9R，10S，12R，12αR）-十氢-10-甲氧基-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平，分子式为C₁₆H₂₆O₅，结构式如下：

用于各型疟疾，主要用于抗氯喹恶性疟治疗和凶险型恶性疟的急救。

青蒿素及其衍生物具有公认的抗疟疾疗效。研究发现，青蒿素及其衍生物的体内代谢活性产物为双氢青蒿素，其抗疟活性高，毒性较小。许多学者对青蒿素结构中的过氧桥进行了详细研究，并将其抗疟原理归纳为两个步骤，即青蒿素被活化产生自由基，自由基继而与疟原蛋白结合。过氧桥还原分解形成自由基时需要低价过渡态金属离子的存在，目前公认的与自由基产生有关的金属离子是亚铁离子（Fe²⁺），包括亚铁血红素和游离Fe²⁺。过氧桥被Fe²⁺催化断裂后首先产生氧自由基，后经分子重排转化为更具活性的碳自由基，这两种自由基对疟原虫的细胞结构和功能都有破坏作用，但因碳自由基可以直接将许多生物体的大分子烷基化，故现认为青蒿素更有可能通过碳自由基起活性作用。

近年研究表明，抗疟疾药物青蒿素及其衍生物具有显著的抗肿瘤作用，其药理学作用研究受到广泛关注。蒿甲醚为青蒿素的主要衍生物之一，抗疟疾作用优于青蒿素。青蒿素类药物不仅可以选择性抑制和／或杀灭多种肿瘤细胞，而且不良反应极少，且不产生耐药性。青蒿素类药物的抗肿瘤作用已经得到多方面的证实，其主要的作用机制有以下几个方面：

1、铁离子介导的细胞损伤：恶性肿瘤细胞中Fe含量要比正常细胞大得多，青蒿素类药物可以通过铁离子介导形成内过氧化桥，并产生活性氧离子(ROS)和以碳为核心的自由基，后者使细胞发生巨大的分子损伤和细胞死亡；

2、细胞周期阻滞：青蒿琥酯可以使Kaposi’s肉瘤细胞周期时间明显缩短，二氢青蒿素可以使人乳腺癌MCF-7细胞阻滞在G0+G1期；

3、诱导细胞凋亡：青蒿琥酯可以诱导Kaposi’s肉瘤细胞发生凋亡，并呈现出剂量依赖性，而并不能诱导正常细胞发生凋亡。青蒿素可以诱导人红白血病K562细胞跨膜电位下降而发生凋亡；

4、抗血管生成作用：青蒿素类药物可以通过抑制VEGF和KDR／flk-1的表达从而阻止肿瘤新生血管的形成；

5、青蒿素类药物可以调节肿瘤相关基因的表达，从而实现抗肿瘤的活性；

6、其它，如青蒿琥酯还具有对抗多药耐药的能力；青蒿素可以抑制星形细胞瘤T67细胞中的核因子NF-КB的合成。不仅如此，蒿甲醚可以引起嗜铬细胞瘤(PC12)细胞的线粒体损伤，线粒体肿胀、嵴断裂、减少、消失，并抑制线粒体呼吸链复合酶I和Ⅳ的活性，从而导致细胞死亡。

发明内容

本发明要解决的技术问题为提供一种治疗肿瘤的药物组合物，包含蒿甲醚或双氢青蒿素和铁剂。

作为优选，蒿甲醚或双氢青蒿素与铁剂的重量比为1：0.05～1：2。

更优选地，蒿甲醚或双氢青蒿素与铁剂的重量比为1：0.1～1：1。

在本发明的具体实施方式中，所述肿瘤为肉瘤、肝癌或胃癌

本发明还提供一种药物制剂，由所述的药物组合物以及药学上可接受的辅料组成。作为优选，所述药物制剂为注射液或冻干粉针剂。

本发明还提供蒿甲醚或双氢青蒿素和铁剂的组合物在制备治疗治疗肿瘤的药物中的应用。

作为优选，组合物中蒿甲醚或双氢青蒿素与铁剂的重量比为1：0.05～1：2。

更优选地，组合物中蒿甲醚或双氢青蒿素与铁剂的重量比为1：0.1～1：1。

具体地，所述肿瘤为肉瘤、肝癌或胃癌。