[发明专利]恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用

说明书

本发明公开了恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用。具体而言，本发明公开了如式Ｉ所示的恩他卡朋或其制药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗代谢类疾病、心脑血管疾病、以及由此引起的肝脏、肾脏、甲状腺疾病药物中的应用。所述的代谢疾病选自肥胖、糖尿病、高血脂症；所述的心脑血管疾病选自高血压病、冠心病、动脉粥样硬化。所述的预防和/或治疗肥胖是抑制体重增高或促进体重降低。所述的血脂选自低密度脂蛋白、低密度脂蛋白‑胆固醇、胆固醇、或甘油酸三酯。所述的肾脏疾病选自糖尿病性肾病。

技术领域

本发明涉及恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用。属于医药技术领域

背景技术

世界范围内，肥胖症已经成为了人类健康的巨大威胁。导致肥胖症，这一慢性疾病的因素包括环境因素和遗传因素。最近，人们利用全基因组关联研究（GWAS，genome-wideassociation studies)方法，对于肥胖病人的单核苷酸多态性（SNP）进行了分析，发现单一基因FTO（fat mass and obesity）基因与肥胖表型显著相关。1-4而且，FTO基因与肥胖的关系在转基因动物模型上得到了进一步的证实。具体来说，FTO基因完全敲除和神经细胞特异敲除的小鼠与野生型相比体重明显偏低，而FTO基因高表达的小鼠则会导致肥胖。FTO基因的错义突变（I367F）会导致FTO蛋白活性降低，从而导致小鼠体重偏低。5-8FTO基因在机体内多个组织中都有表达，特别是下丘脑中控制能量代谢的核团，这一结果支持了FTO影响机体能量代谢的观点。9

FTO蛋白是α-酮戊二酸和亚铁离子依赖的核酸去甲基化酶。9,10它首选的底物是mRNA上的N6-meA。这一修饰化的碱基多分布于mRNA终止密码子附近，影响着mRNA的翻译过程。11,12然而，目前人们对于FTO蛋白的作用机理仍不清楚，特别是FTO蛋白的上游下游作用元件和调控机制尚未报道。所以亟需发现小分子抑制剂，利用其来研究FTO蛋白的活性，更进一步开发新的治疗或预防肥胖疾病的药 物。

恩他卡朋（英文名称：entacapone，IUPAC有机化合物系统命名，2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺，英文名称2E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide，化学结构如式I或附图1所示）。恩他卡朋是已经被FDA批准上市的药物，用于治疗帕金森病。

发明内容

发明人利用基于结构的虚拟筛选方法和分子生物学、细胞生物学以及高脂饲料诱导的肥胖动物模型等实验，发现恩他卡朋是FTO蛋白的抑制剂，具有治疗或预防肥胖等代谢综合征的效果，即提供了恩他卡朋新的用途。

本发明的一个实施方案提供了如式Ｉ所示的恩他卡朋或其制药学上可接受的盐如式Ｉ所示的恩他卡朋或其制药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗代谢类疾病、心脑血管疾病、以及由此引起肝脏、肾脏、甲状腺疾病药物中的应用。

本发明的一个实施方案提供了如式Ｉ所示的恩他卡朋或其制药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗代谢疾病药物中的应用。尤其是预 防和/或治疗肥胖、糖尿病、高血脂症药物中的应用。