[发明专利]一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive puLmonary diseases简称COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。慢性阻塞性肺病还常与心力衰竭和代谢综合征等密切相关，这些慢性共患疾病的存在可能会进一步加重慢性阻塞性肺病的临床表现。作为一种气道和肺部的慢性炎症性疾病，慢性阻塞性肺病已成为全球常见疾病和致人死亡的主要病因之一。

罗氟司特为磷酸二酯酶4抑制剂，用于辅助支气管扩张剂维持治疗成人与慢性支气管炎相关且有频繁病症恶化史的重度COPD患者，以降低COPD恶化的风险。罗氟司特的作用机制为通过抑制肺部细胞内的PDE4，防止CAMP水解，从而阻断炎症反应信号传递，减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤，起到抗炎作用。

罗氟司特原研药是由Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者，在欧盟国家，其商品名为Daxas；2011年2月28日，美国FDA批准其用于降低伴慢性支气管炎和有急性加重史的严重COPD患者的症状恶化风险，在美国的商品名为DaLiresp；原研药上市的剂型为片剂，规格为500μg，推荐用法用量为每天一次，每次一片（500μg）。

专利公开号为“CN1126468A”、申请号为“94192659.1”的专利文件中公开了以下技术内容：在合成罗氟司特时，以四氢呋喃为溶剂，NaH做碱来制备中间体2，再与中间体1缩合得到罗氟司特。而实验过程中发现用NaH做碱制备中间体2时有大量氢气产生，不易控制，同时精制产品溶于溶剂时有乳光产生，可能是NaH中的杂质带来。

此外，目前对罗氟司特原料还没有一套严格可靠的质量检测标准。如果没有严格的质量标准，得到的产品不能确保其质量，结果必将影响该药物的临床疗效；所以为提高以罗氟司特为原料制成的药物制剂的治疗作用，确保用药的安全、有效及产品质量的稳定，制定一个严格可靠的质量标准成为保证药品质量的基本要求。随着现代仪器分析技术的发展，高效液相色谱法等分析方法在药品的质量控制中得到了越来越广泛的应用。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种罗氟司特原料的制备方法和检测方法。本发明针对现有技术的不足，对罗氟司特原料的制备工艺进行了优化，使其对治疗COPD等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。

以齐墩果酸为原料合成1α,2α-二羟基齐墩果酸，并对其进行了CCL4所致肝细胞损伤的保护活性筛选，发现该化合物及其盐对四氯化碳诱导体外肝细胞损伤和体内肝损伤具有很好的保护作用，对四氯化碳诱导小鼠肝损伤有很好的保护作用，可应用于保肝药物的制备中。

本发明的技术方案：一种罗氟司特原料的制备方法，取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸SM-1、氯化亚砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，发生酰氯化反应得中间体1，再取3，5-二氯-4-氨基吡啶SM-2、四氢呋喃和叔丁醇钾混合，发生成盐反应得中间体2的四氢呋喃溶液，后取中间体1、中间体2和四氢呋喃混合，发生酰胺化反应得罗氟司特粗品，对罗氟司特粗品进行精制即得；其反应路线如下：

前述制备方法中四个步骤的具体过程分别为：

步骤一、由化合物SM-1制备中间体1的具体过程为：取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸35g、氯化亚砜39mL、二甲基甲酰胺1mL、甲苯350mL，搅拌使固体溶解，升温至80±5℃，再于80±5℃保温反应3h，当室温自然冷却至50℃时，将反应液真空减压蒸干溶剂，得到40g中间体1；

步骤二、由化合物SM-2制备中间体2的具体过程为：取四氢呋喃350mL、3，5-二氯-4-氨基吡啶48.9g搅拌至固体溶解，分三批加入叔丁醇钾33.5g，同时控制反应液温度在10℃以下，叔丁醇钾加入完毕后，再于0～10℃保温反应20min，得到中间体2的四氢呋喃溶液；