[发明专利]合成(R)-β-羟基十四烷酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成(R)-β-羟基十四烷酸酯的方法。

背景技术

随着人们物质生活水平的提高和饮食结构的不尽合理，肥胖症的人数呈逐年上升趋势，由于肥胖可能诱发或加重糖尿病、脂肪肝、心脑血管系统疾病等，因此肥胖已成为严重危害人类健康的疾病之一。目前临床上广泛使用的减肥药物主要有奥利司他（Orlistat）。奥利司他（Orlistat）是一种长效和强效的特异性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制剂，可在胃肠道通过与胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸残基共价结合使酶失活，从而抑制食物中约30%的脂肪的水解和吸收，达到减轻患者体重的目的。研究表明，该药物在长期控制肥胖患者体重的同时，还能降低患者的高血脂、高血压和高血糖等肥胖相关疾病的发病率。奥利司他具有全身吸收少，重复用药无积蓄作用，血药浓度低，无耐受性等优点，其不良反应主要是胃肠道反应（Weibel,E.K.,et al.J.Antibiot.1987,40,1081;Zhi,J.et al.J.Clin.Pharmcol.1995,35,1103;Schwindt,M.A.Org.Pro.Res.Development,2007,11,524）。

目前，奥利司他通常以天然产物利普司他汀（Lipstatin）为原料制备，由于该天然产物不易获得，因而使用该方法制备奥利司他导致生产成本过高，患者难以承受。因此，通过化学全合成方法制备奥利司他，有利于降低肥胖患者的用药成本。

通过对奥利司他式（Ⅱ）的结构进行分析可知，光学纯的式（I）化合物（β-羟基十四烷酸酯）是合成奥利司他的重要原料。因此，开发有效制备光学纯式（I）化合物（β-羟基十四烷酸酯）的方法具有重要的应用前景。

中国发明专利CN101538285A报道了酸性条件下，采用手性催化剂[(R)-Ru(MeOBIPHEP)Cl₂]₂·Et₃N不对称催化式（III）化合物（β-羰基十四烷酸酯）制备式（I）化合物。但该方法需在高压（60kg/cm²）情况下才能得到高立体选择性（>98.5%ee）的式（I）化合物（见下式）。式中R是低级烷基或支化低级烷基。

发明内容

针对上述现有技术，鉴于目前式（I）化合物合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种利用改良手性催化剂(R)-BINAP-RuBr₂将式（III）化合物转化为式（I）化合物的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种合成(R)-β-羟基十四烷酸酯的方法，反应式如下所示：

式中R指含有1～6个碳原子的饱和烷基。

包括如下步骤：

（1）在改良手性催化剂(R)-BINAP-RuBr₂的存在下，将式（III）化合物溶于溶剂中进行催化氢化，反应过程中氮气保护，反应温度为10℃～80℃，反应时间为0.5～48小时，反应压力为0.01～6kg/cm²；

（2）上述反应结束后，用氢气置换氮气，然后，将反应溶液剧烈搅拌，保温，在0.1～0.2kg/cm²压力下进行氢化，至不再消耗氢气（约10～12小时）；用氮气排除氢气，将反应溶液减压浓缩，然后用正己烷重结晶，得到白色结晶固体，即为(R)-β-羟基十四烷酸甲酯；结晶后，进行色谱柱分析，色谱条件：OD-H色谱柱；流动相为正己烷：异丙醇=98:2；流速：1.0mL/min。

所述步骤（1）中，所采用的溶剂是醇类或卤代烃，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。

本发明开创性的使用改良手性催化剂(R)-BINAP-RuBr₂催化合成(R)-β-羟基十四烷酸酯系列化合物，利用该催化剂可在较低压力（0.01～6kg/cm₂）情况下就能将式（III）化合物转化得到高立体选择性（>98.5%ee）的式（I）化合物，避免了高压氢化设备，避免了使用耐酸设备。

本发明的合成(R)-β-羟基十四烷酸酯的方法，采用改良手性催化剂进行不对称还原，采用常压不锈钢氢化设备，避免使用高压氢化设备，避免使用耐酸设备，具有成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产式（I）化合物等优点，与现有技术相比，具有较大的竞争优势。

具体实施方式