[发明专利]恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物、制备方法和其药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物、制备方法和其药物制剂。

背景技术

恩诺沙星(Enrofloxacin) 为化学合成的喹诺酮类抗菌药物，又名乙基环丙氟哌酸、乙基环丙沙星。恩诺沙星为动物专用药，用于治疗包括皮肤感染、尿路感染、呼吸道感染和伤口感染。恩诺沙星结构如下：

恩诺沙星外观为微黄色或淡橙黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变为橙红色。在氯仿中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在水中极微溶解；在氢氧化钠试液中易溶，熔点221～226℃，在空气中易吸潮结块。

恩诺沙星的广谱抗菌和独特的杀菌抑菌功能，使其在动物疾病防治中有着重要的作用。但由于恩诺沙星本身具有强烈的刺激性苦味，而注射剂的有机溶剂使用的不便、较高的成本和动物耐受性差，限制了恩诺沙星在猪病治疗中的应用。众所周知，苦味的形成原理是分布于味蕾的味觉细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在唾液中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号经过一系列传导到达大脑中央后回最下部的味觉中枢，最终经过神经中枢的整合产生苦味感知。

基于味觉形成原理的苦味掩盖技术主要可分为四种：①添加矫味剂，混淆大脑味觉以掩盖药物苦味；②麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值；③阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导以掩盖苦味；④延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触。目前国内大部分企业所采用的方法主要是使用较成熟的矫味剂、麻痹剂等的掩味技术。

作为国外新兴掩味技术，主要有物理屏障掩味（如：包衣、盐析包衣、微球及微囊化）、药物性质修饰掩味（如：减小药物溶解度、药物化学改性、药物-环糊精包合物、药物-离子交换树脂结合物）、固体分散体掩味和其他方式掩味（如：超临界流体法、蒸汽沉积法和粉末混合掩味）。其中药物-环糊精包合技术和方法是极具发展前途的一类掩味技术和方法。包合技术是指一种药物分子被包嵌于另一种称为超分子材料的空穴结构内，形成包合物的技术。这种超分子材料包合物是由主分子和客分子两种组分组成。超分子材料就是所谓的主分子，其具有较大的空穴结构，足以将药物客分子容纳。药物制成包合物后不仅能掩盖药物的不良气味或味道，减少药物副作用和刺激性，还能提高药物稳定性，改变药物的物理状态、增加药物溶解度和溶出度，促进药物经皮吸收。

包含物的超分子材料有环糊精、尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等，制剂中通常使用环糊精及其衍生物。β-环糊精 (Cyclodextrin，缩写CD ) 是最重要的一类超分子材料主体分子，能将药物分子包含或嵌入其筒状结构内形成超微分散物，具有抗氧化、耐光照、耐热、缓释的性质，从而增加了药物稳定性，减少了毒副作用，所以最为常用。β-环糊精常用的另一个重要原因在于β-环糊精来自于天然原料淀粉，价廉、无毒以及能够包合各种疏水性底物，因此目前超分子技术在药物方面的研究及应用主要集中于β-环糊精体系，药物应用行业内也称为环糊精类药用辅料。

“盐酸黄连素的苦味包合研究”， 刘映麓、罗晓燕、尹春，广东药学，1999年第9期第3卷，第24—25页，记载了一种用β-环糊精对盐酸黄连素进行包合的方法，选取β-环糊精：盐酸黄连素 = 8：1,加水量：（β-环糊精+盐酸黄连素）= 1.2：1，包合时间为 40min，得到的β-环糊精包合物明显改善了盐酸黄连素极苦的口感。

然而，未修饰性的超分子材料β-环糊精自身空腔结构为非极性特征，与药物包合的选择能力不强；同时，β-环糊精在水中溶解度低、具有肾毒性和溶血性；因此，采用β-环糊精包合掩味，往往形成的包合物水溶性低，影响了药物客体分子的生物利用度。

中国发明专利ZL200610054331.9于2006年11月8日公开了一种“水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺”，记载了磺丁基醚-β-环糊精衍生物为药物掩味新型超分子材料。不同取代度的磺烷基醚-β-环糊精具有适应不同药物分子需要的空腔，它们都属阴离子特征的超分子包合材料、高水溶性，能很好地与药物分子特别是易形成正电荷的含氮药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低对肾脏的毒性，降低挥发性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。

 

发明内容

本发明所要解决的技术问题就是，针对恩诺沙星味苦、水中溶解性差等特性，提供一种恩诺沙星包合物及其药物制剂，在水相中溶解性明显改善，稳定性高，口适性良好。

为解决本发明的技术问题，