[发明专利]一种扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法，特别涉及一种粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

扎托布洛芬(10,11-二氢-α-甲基-10-氧二苯并[b,f]噻蒎-2-乙酸)是由日本化学医药株式会社和泽里新药株式会社研制成功的新一代COX非特异性抑制剂，是一种强效的非甾体镇痛抗炎药，在临床上广泛应用于慢性风湿性关节炎、变形性关节痛、腰痛病、肩周炎、颈肩腕综合症以及手术后、外伤后、拔牙后的消炎镇痛等。与药理作用相关的化合物如布洛芬、吲哚美辛、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠等相比，扎托布洛芬的镇痛作用，尤其是对由缓激肽诱发的疼痛反应作用较强，同时对急性、亚急性及慢性炎症的作用也较强。此外，扎托布洛芬的安全指数较高，对胃肠道的损害作用极低，出现重大不良反应如急性肾功能不全、肝功能障碍、以及消化性溃疡等的概率低于<1%。因此，扎托布洛芬具有高效低毒的特点，在临床上颇受好评。

扎托布洛芬的原料及其片剂是由日本化学医药株式会社研发，后分别授权日本泽里新药株式会社和韩国Cheil Jedang(现在的CJ公司)上市销售。该药于1993年11月在日本首次上市，由日本化学医药株式会社和泽里新药株式会社分别生产，商品名为Soleton和Peon；1999年在韩国上市；2003-2004年又有8家公司在日本上市销售。

目前上市销售的扎托布洛芬制剂均为普通片剂，规格80mg，用法：成人口服一次1片，一天3次；如需顿服时则一次1～2片。这种一日三次的给药方式，患者很难严格按规定每隔8小时服药一次，一般都是随着一日三餐而服药，这样会导致白天给药频率高，血药浓度高；晚上给药频率低，血药浓度低。这种类型的血药浓度分布不利于存在晨僵症状的风湿性关节炎患者的治疗；同时，会导致稳态血药浓度波动较大，有可能加大发生不良反应的风险。另外，一日三次的给药方式，给药次数多，患者顺应性低，存在漏服、自行改动服药方案的可能。

由此可知，若能将扎托布洛芬开发成一日一次或两次的缓释制剂，将能在一定程度上避免血药浓度的波动，在较长时间内维持相对恒定的有效血药浓度，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化；特别是能保持患者夜间足量的血药浓度，将有利于降低风湿性关节炎患者发生晨僵的概率。同时，也可减小患者漏服药物的现象，提高患者用药顺应性。因此，将扎托布洛芬开发为缓释制剂具有非常切实而重要的意义。

正因如此，国内外一些公司和个人正在开展扎托布洛芬缓释制剂的开发研究。专利文献200710049012.3“扎托布洛芬缓释制剂及其制备方法”公开了一种扎托布洛芬缓释制剂及其制备工艺，由扎托布洛芬和选自HPMC K4M、HPMC K100LV、Ⅱ号丙烯酸树脂等缓释材料的辅料湿法制粒后压片而成。专利文献200710065128.6“含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法与应用”公开了由缓释和速释两部分组成的扎托布洛芬双层片或单层片，其制备工艺为湿法制粒压片和干法制粒压片。专利文献200780003529.7“含有扎托洛芬的持续释放片剂及其制备方法”公开了一种一天给药一次的含有扎托布洛芬的持续释放片剂及其制备方法。扎托布洛芬是一种难溶性药物，压片时若以细粉形式使用，则存在流动性差等问题，该发明人先将扎托布洛芬与粘合剂或稀释剂湿法制粒，改善其流动性后再将其分散在包括亲水性聚合物的基质中进行压片。专利文献200780003539.0公开了一种含有速释部分和缓释部分的扎托布洛芬多单元型持续释放口服制剂，其中优选乙基纤维素作为制粒用水不溶性聚合物及持续释放基质材料，其制备方法为湿法制粒。其中的持续释放颗粒为骨架型，药物释放很慢，其缓释时间长达600小时，而通常药物在24小时内即被排出体外，如此长的缓释时间没有意义。另外，该制剂速释和缓释部分的配方、制法完全不同，制备工艺比较复杂。

综上可知，现有技术中扎托布洛芬缓释片的制备虽在组合物配比上有所创新，然而在制备工艺上却并无改进，多沿用传统的湿法制粒方式。我们必须看到湿法制粒的缺陷：产品质量方面，由于湿法制粒工艺复杂，流程长，受物料及工人操作影响大，致使批间重现性较差，并且湿法制粒过程中湿热条件的引入可能导致产品质量不稳定；节能环保方面，由于湿法制粒能耗高，物料成本和人力成本高，生产效率偏低，成品率偏低，并且出于缓控释目的而使用的羟丙甲基纤维素等高粘度辅料，给制剂车间的清场带来很大的难度。