[发明专利]吡嗪衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有广谱抗RNA病毒的吡嗪衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及含有该吡嗪衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物，以及该吡嗪衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、含有该吡嗪衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分的药物组合物在制备抗RNA病毒药物的用途。

背景技术

RNA病毒感染性疾病，如流感病毒、丙型肝炎病毒、西尼罗病毒(WestNilevirus)、黄热病病毒(Yellow Fever Virus)、西方马脑炎病毒WesterEquine Virus)、沙粒病毒(Arenavirus)、口蹄疫病毒(Foot and MouthDisease Virus)、白令病毒(Phlebovirus)、布尼亚病毒(Bunyavirus)等病毒感染所致疾病，兼有有较强传染性和致命性，是威胁人类健康的重大疾病。治疗RNA病毒感染的根本途径是抗病毒治疗。但是现有抗RNA病毒药物不能满足应对RNA病毒感染急性爆发的需求，特别是对耐药性的病毒株、高致病性流感及禽流感病毒尚缺乏有效地防治手段。

吡嗪衍生物如3-氧代-3，4-二氢-2-氨基甲酰基吡嗪(T-1105)、6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-氨基甲酰基吡嗪(T-705)及糖苷衍生物(T-1106)，具有广谱的抑制RNA病毒的作用；对耐药性的流感病毒株、高致病性流感及禽流感病毒也具有显著的抑制作用。

对T-705抗病毒的作用机制的研究结果(ANTIMICROBIAL AGENTSAND CHEMOTHERAPY，2005，49(3)：981-986)表明，该类药物在细胞内转化为类核苷三磷酸(T-705 RTP)，T-705 RTP具有强效抑制病毒RNA聚合酶的活性。因此，T-705是通过在细胞内转化为类核苷三磷酸T-705 RTP发挥抗RNA病毒作用的。

但是，作为吡嗪类衍生物，T-705转化为类核苷酸T-705 RMP的转化率较低；体内天然的嘌呤类碱基如腺嘌呤、鸟嘌呤及次黄嘌呤，嘌呤类核苷如腺苷、鸟苷及肌苷次黄嘌呤，对T-705向T-705 RMP的转化具有显著的抑制作用，从而抑制T-705的抗病毒活性。

发明内容

本发明的目的是提供具有更强的抗RNA病毒作用的式I代表的吡嗪衍生物或其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，

其中，X代表H或卤原子；

R₁、R₂为OR₃或NHCH(R₄)COOR₅；R₁、R₂相同或不同；

R₃代表CH(R₆)OC(O)R₅、CH(R₆)OC(O)OR₅、芳香基或取代芳香基；

R₄代表H、-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂OH，-CH(OH)CH₃、-CH₂SH、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂COOH、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂COOH、-CH₂CH₂CONH₂、-(CH₂)₃NHC(NH)NH₂、或-(CH₂)₄NH₂；当R₄非为H时，与R₄相连的碳原子的绝对构型为R或S，或RS；

R₅代表C₁-C₈的烷基、环烷基、或芳香基；