[发明专利]一种多西环素凝胶的制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于兽用抗生素制剂领域，涉及一种多西环素凝胶的制备方法。

背景技术

多西环素(doxycycline)，又名强力霉素、脱氧土霉素，是第二代四环素类药物，1963年由Stohpens等合成,1971年在我国开始投入生产。四环素类抗生素具有相似的理化性质，由于分子中含有酚羟基、烯醇基和二甲胺基，属于酸碱两性物质，易溶于酸性或碱性溶液，临床上一半用其盐酸盐。

该药既具有抗菌作用，用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等，许多立克次体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体对本品敏感，其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、布鲁菌属、弯曲杆菌也对本品敏感。近年来亦发现它的一些非抗菌方面的作用，可抑制胶原酶、明胶酶、溶基质素等基质金属蛋白酶^[8]并阻止病理性结缔组织损伤,还可降低糖尿病患者骨质层丢失量，并促进骨形成，且能促进成纤维细胞附着和扩展。有关研究还表明，该类药物具有消除和抑制中性粒细胞产生氧自由基的作用，抗炎作用、以及抗甲状腺、抗逆转录病毒、抗溃疡等作用，因此对该药的开发具有相当重要的意义。

     多西环素的常用制剂多为口服片剂和胶囊，随着伴侣动物犬猫数量越来越多，犬猫的口腔疾病越发受到重视，随着对牙周炎病理生理的深入认识和药物治疗学的研究进展，认为局部缓释抗菌药物治疗牙周炎是较合理的给药方法，多西环素的抗菌活性比四环素强2～10倍，对大多数牙周致病菌有明显抑制作用，且细菌耐药性少见。更重要的是，多西环素能显著抑制牙周组织中胶原酶的活性，有效改善各项牙周指数，提高牙周炎治疗的成功率，是目前公认的能有效治疗牙周炎的药物。本发明制备了给以局部给药的多西环素凝胶。。

凝胶剂是一种特殊剂型，由于多西环素遇光不稳定，制备过程应避光操作，遮光贮存。羟丙甲基纤维素是一种可生物降解聚合物，在牙周组织中遇水溶性液体后形成凝胶骨架，黏附于牙周袋中，药物可通过凝胶骨架释放出来。该制剂具有极为广阔的市场前景。

发明内容

发明的目的在于研制一种多西环素的新剂型，有效提高药物的生物利用度，延缓药物的释放，增强药效，降低毒副作用，达到缓释、长效、靶向的目的。

为达到上述目的，本发明提供了一种多西环素凝胶，该凝胶以多西环素为主要成分，以NMP、聚乳酸—羟基乙酸共聚物（PLGA）为辅料，三种组成成分的质量比为1.1：9：1。.

NMP 是高效选择性溶剂，无毒性，高沸点，腐蚀性小、溶解度大，粘度低，挥发度低，稳定性好，易回收等优点，常应用于医药生产的溶剂。

 聚乳酸最早开展应用的领域即是生物医药行业。聚乳酸对人体有高度安全性并可被组织吸收，其技术附加值高，是医疗行业发展前景的高分子材料。

具体实施方式

本发明中凝胶的制备方法步骤如下：

1、取一定比例的PLGA和NMP为溶剂配制PLGA溶液；

2、加入盐酸多西环素原料；

3、混匀，即得多西环素凝胶。

下面结合具体实例进一步说明本发明。

实施例1

取PLGA7:3约0.5g，以含30%甘油三乙酸酯（GTA）的NMP4.5g为溶剂配制浓度为10%的PLGA溶液；

2、加入盐酸多西环素原料0.55g；

3、混匀，即得多西环素凝胶。

上述方法制备的多西环素凝胶为淡黄色半透明凝胶制剂。比较家兔中盐酸多西环素缓释凝胶牙龈给药，家兔牙龈注射给药时唾液血药浓度最大为4.5μg/mL，远高于口服给药(最大为1.7μg/mL)，而口服给药时血药浓度则高于牙龈注射给药，预示局部牙周袋注射给药时牙周袋中的药物浓度将明显高于口服给药，药物可以浓集于牙周袋中产生抑菌作用。且7 d内唾液中的药物浓度均维持在1μg/mL以上，预计牙周袋中能维持最小抑菌浓度MIC=6μg/mL以上。凝胶释放完全后聚合物也在体内被降解完全，无需再取出载体，既高效又方便，是新型高效的牙科药物。由本实验结果可以预测盐酸多西环素注入用缓释凝胶治疗牙周炎，尤其是慢性牙周炎的效果优于口服片剂。