[发明专利]白杨素酰胺衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及白杨素酰胺衍生物及其医药用途。

背景技术

白杨素是一种黄酮类活性化合物，药理学研究表明，白杨素具有较好的抗肿瘤活性，但因白杨素自身结构、水溶性等原因，使得其药理活性偏低。当下对白杨素的结构改造是一个研究热点，邹晓青等发现白杨素乙酰化、卤化、三氟甲基化衍生物对体外培养人胃癌（SGC-7901）细胞、人急性粒细胞性白血病（HL-60）细胞和人结肠癌（HT-29）细胞具有抑制增殖作用，且以6,8-二-三氟甲基-5-羟基-7-乙酰基白杨素作用最强（邹晓青等.中国药理学通报，2004；20（4）：453～457）。李娇玲等研究表明，5-烯丙基-7-二氟亚甲基白杨素具有比白杨素更强的亲脂性和膜通透性，从而提高其在生物体内的吸收和跨膜转运，可望成为治疗卵巢肿瘤的新药之一（李娇玲等.美国中华临床医学杂志，2005；7（4）：323～326）。尚思异等以白杨素为原料，通过甲基化、溴化等多步化学反应得到8-溴-7-甲氧基白杨素，应用MTT法证明其对人急性粒细胞性白血病（HL-60）细胞具有抑制作用，呈浓度依赖性，采用HL-60细胞小鼠肾囊膜下移植模型实验表明其对该移植瘤具有抑制作用，呈浓度依赖性（尚思异等.美国中华临床医学杂志，2004；6（2）：87～89）。曾源等应用MTT法、软琼脂培养克隆形成法、AO/EB荧光染色法和DNA凝胶电泳法证明了8-硝基白杨素具有抑制人宫颈癌Hela细胞增殖和诱导细胞凋亡作用（曾源等，美国中华临床医学杂志，2004；6（2）：87～89）。Sheng-Ming Peng等人同样是在白杨素的7位羟基上采用一系列的化学合成改造，最后抗细胞增殖的活性实验得到了很好的结果（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2009,191264–1266;Bioorganic&MedicinalChemistry.2010,18,3020–3025）。Haeil Park等在白杨素的6位或者8位链接甲氧基或将5位和7位的羟基进行甲氧基化，合成出的一系列化合物在抗PGE2产生的试验中取得了可喜的结果（European Journal of Medicinal Chemistry.2005,40,943-948）。Peng-Cheng Lv等人在白杨素的7位羟基上链接一系列单胺，获得一系列化合物，在抗癌活性实验中得到了不错的结果（Bioorganic&Medicinal Chemistry.2010,18,1117-1123）。尽管现有技术中已经对白杨素衍生物做了大量研究，但白杨素酰胺衍生物的研究尚未见报道。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一类白杨素酰胺衍生物抗肿瘤化合物，同时本发明还提供了这类新化合物的医药用途，这种新的化合物具有良好的水溶性，稳定性及抗肿瘤活性的特点。

本发明提供了一类结构式如式III所示的化合物。

式III中的取代基R代表含两个以上氮原子的胺基类化合物。

进一步，R为2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷、哌嗪、1-（2-氨基乙基）哌啶、N,N-二甲基乙二胺、N,N-二乙基乙二胺或4-哌啶基哌啶。

式III所示的化合物的制备方法如下：将白杨素的7位羟基上连接溴乙酸乙酯，然后将其水解，最后分别与一系列胺化合物发生酰胺缩合反应，获得一系列的白杨素类化合物，体内体外实验结果表明这类化合物与白杨素相比，具有更好的细胞毒活性、稳定性、适当的油水分配系数与低毒性，是一类具有开发为新型抗肿瘤药物前景的化合物；在制备方法上，本发明通过简单的方法，高效地合成了关键中间体及目标化合物。

具体地，结构式如式III所示的化合物的制备方法的步骤如下：

步骤1首先将白杨素(2.54g;0.01mol)和无水碳酸钾(1.66g;0.011mol)一同加入至100ml搅拌的丙酮中，然后将溴乙酸乙酯（1.84g，0.011mol）加入溶液中，在50~60℃的条件下加热回流4~6h。反应结束后，冷却。将溶液抽滤，抽滤后将滤液浓缩至原体积的40%，滤液浓缩物依次用石油醚，1wt%的NaOH溶液和水冲洗，然后真空干燥得化合物I。