[发明专利]苄卤和邻氨基苯甲酰胺合成2－芳基喹唑啉酮

说明书

技术领域

该专利涉及有机合成、有机化工、药物合成的研究领域，具体的讲，就是2－芳基喹唑啉酮的合成。 

背景技术

2－芳基喹唑啉酮化合物具有良好生物活性，在抗肿瘤、抗高血压、消炎、止痛、杀菌等方面表现出较好的药理活性。 

具有多种重要用途的2－芳基喹唑啉酮有多种的合成方法。 

Croce等用l一芳基一4一二甲胺基一2一苯基一1,3一二氮一1,3一丁二烯与苯异氰酸酯在氮气保护下在甲苯中回流得到2一苯基取代喹唑啉酮，产率70％－88％（Heterocycles，1997，45，1309）。Croce的方法原料之一需要多步合成。 

Connolly等往芳香腈的甲醇溶液中通HCl气体进行反应，得到亚胺甲酯盐酸盐，后者再与邻氨基苯甲酸反应得到2－芳基喹唑啉酮，收率42％－70％（Synlett，2001，(11)，1707）。 

Couture及其合作者在强碱LDA在－30℃夺去邻氨基苯甲酰二乙基胺的氨基上的质子，然后与芳腈或脂肪腈反应得到2－芳基喹唑啉酮，产率15％～75％（Synthesis，1991，(11)，1609）。 

Su等人用Ga(OTf)3催化靛红酸酐、乙酸铵或胺和醛三组分在乙醇中合成二氢喹唑啉酮，然后用DMSO氧化二氢喹唑啉酮得到2－芳基喹唑啉酮（Tetrahedron Letters，2008，49，3814）。 

与本专利比较相关的是2004年Tetrahedron Letters的一篇论文，这篇论文采用两步的方法来合成，第一步邻氨基苯甲酰胺与苯甲醛反应生成亚胺中间体，第二步需要使用亚胺中间体3倍摩尔量的CuCl₂来氧化亚胺中间体得到目标产物2－芳基烷基喹唑啉酮（Tetrahedron Letters 2004，45，3475）。 

前面这些方法都需要经过多步反应来合成2－芳基烷基喹唑啉酮。下面的文献在一锅里就可以完成合成2－芳基烷基喹唑啉酮反应。 

2010年，Wang等用碘催化邻氨基苯甲酰胺和苯甲醛在离子液体[bmim⁺][BF4^-]中一锅反应合成2－芳基烷基喹唑啉酮（Synthetic Communications, 2010，40，2633）。但是，该论文自始至终没有提到碘的用量具体是多少。参考其它一些碘催化有机反应的文献报道，碘用量一般10(mol)%或以上。此外，离子液体虽然可以通过回收，但是回收过程比较麻烦，而且离子液体成本高、价格昂贵。 

2011年，Fu及其合作者用10%溴化铜催化邻碘芳基甲酰胺与苄胺在空气下、在二甲亚砜溶剂里一锅反应合成2－芳基烷基喹唑啉酮。该方法使用的邻碘芳甲酰胺之类的碘代试剂，价格昂贵，另外，反应过程中生成碘化氢，还需要添加缚酸剂碳酸钾。 

前些时候，我们发现1(mol)%钒盐可以有效地在空气中催化合成2－芳基喹唑啉酮类化合物（专利申请号201110365727.6）。鉴于钒盐的毒性，我们研究发现，多相的、可循环使用的氧化铜也可以用于2－芳基喹唑啉酮类化合物的合成（专利申请号201210366171.7）。我们进一步研究发现在铜盐催化下，卤苄和邻氨基苯甲酰胺反应生成2－芳基喹唑啉酮，并且该新反应允许苯环上有对C－N偶联有高活性的亲核基团，如碘、溴。 

发明内容

本发明的目的是提供一种2－芳基喹唑啉酮类化合物的合成新方法。 

本发明的合成方法是：在空气和80~150摄氏度下，1~10%溴化铜催化取代卤苄和取代邻氨基芳酰胺反应10~30小时生成2－芳基喹唑啉酮类化合物。 

该合成方法的实验操作步骤：1 mmol邻氨基苯甲酰胺、1mmol卤苄、0.01~0.10 mmol氧化铜、一定量溶剂依次加入试管中，一定温度下加热搅拌反应一定时间。冷却后，加入一定量水，用一定量乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗两次，然后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，用硅胶柱层析分离纯化，得到产物2－芳基喹唑啉酮类化合物。 

反应产物的表征数据与其结构相符，化合物的表征数据在有关文献和我们前面申请的专利中多数出现（专利申请号201110365727.6），在此不再赘述。 

溴化铜催化的卤苄和邻氨基苯甲酰胺反应合成2－芳基喹唑啉酮类化合物的实验结果，请见表1和表2。