[发明专利]三萜衍生物，其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类三萜及其衍生物，其制备方法以及在预防和治疗病毒性肝炎中的用途，尤其是治疗和预防病毒性丙型肝炎。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是一种颗粒状的单股正链RNA病毒，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属。它的基因总长约含9600个核甘酸，包含两个位于端基的非编码序列和一个单一的开放读码框(open reading frame,OPR)。这个开放读码框编码一个总长3010个氨基酸的多聚蛋白。丙肝病毒根据其序列的差异，可分为六种基因型-I，II，III，IV，V和VI型，其中基因I型在全球分布最广约占75%。每种基因型又分为不同的亚型，其中I型分为Ia和Ib亚型，Ia亚型在美国分布最广，Ib亚型在全球分布最广。不同基因型的丙肝病毒其氨基酸序列差异可达到其组成的30%，而同一基因型的不同亚型可达到5%-10%。由于RNA病毒在复制过程中的高突变，导致即使同一亚型的病人也会出现个体化的差异，因此每一亚型又可细分为不同的准种(quasispecies)。丙肝的开放读码框所表达出的多聚蛋白是一种不成熟蛋白，在翻译和后翻译加工过程中，被宿主细胞和病毒自身所表达的蛋白酶水解为结构蛋白和功能蛋白，其中结构蛋白包括核心、E1、E2、P7等，功能蛋白包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B等。结构蛋白E1和E2负责HCV病毒颗粒的组装，是HCV病毒的外层包装蛋白。

丙肝病毒是一种血液病毒，主要存在于血液中，当血液循环流经肝脏时特异地感染肝细胞引发肝炎。丙肝病毒是以何种方式进入肝细胞的目前尚不清楚，仅确认它依赖于肝细胞膜表面的CD81受体和宿主细胞特异地识别并结合。然而人体大部分细胞的表面都存在CD81受体，而只有肝细胞能被感染，也就是说除CD81受体外，病毒进入还需其他未知的宿主蛋白起协同作用。病毒进入是病毒感染细胞的第一步，它可以和后续的病毒在感染细胞中的复制(第二步)以及新病毒从感染细胞中的释放(第三步)，通过HCV假病毒(HCVpp)人为分开，从而集中研究病毒进入这一步。HCVpp是丙肝的模拟病毒，其外层是HCV的包 膜，内层的HCV基因组被HIV的基因组取代。这里HIV的基因组已被改造，其gp160包装基因被萤光基因取代，这样当HCVpp感染细胞后，释放出的HIV基因组连同萤光基因一起整合到宿主细胞染色体内，从而使感染细胞发出萤光，易于追踪，观察和测量。

目前全球有丙肝患者约一亿七千万人，约占全球人口总数的3%，并且还以每年四百万人的速度增加(J. Hepatol.,31:3-8(1999))。和乙肝一样，中国也是丙肝大国，约有4000~5000万丙肝患者，占全球总患者人数的近四分之一。丙肝的临床症状呈多样化—从轻微肝炎，肝纤维化到肝硬化甚至肝癌。肝炎的肝脏损伤不是HCV病毒直接导致的，而是由于自身免疫系统和丙肝病毒交锋过程中导致正常肝组织纤维化的结果。大约有20%的慢性丙肝患者会在发病20年内发展成为肝硬化病人，一旦肝硬化病人就会以每年4%的几率发展成为肝癌(Moradpour et al.,Swiss Med Wkly,131:291-298(2001))。据统计将近85%的丙肝患者会转化为慢性肝炎，然后导致肝坏死和肝癌，其中在欧美国家约有50-75%的肝癌患者和三分之二的肝坏死患者就是由于丙肝导致的。