[发明专利]一种肝癌细胞的抑制剂及其在抑制肿瘤生长方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种肿瘤细胞的抑制剂，特别一种肝癌细胞抑制剂及其在抑制肿瘤生长方面的应用。

背景技术

肝癌（HCC）是世界范围内排列第五位的最常见的恶性肿瘤，而由于其对化疗的耐受以及手术后极高的复发和转移特性使其成为致死率第三的恶性肿瘤。近年来越来越多的研究证明，HCC的发生可能起源于一群具有干性的细胞亚群，这群细胞被称为肿瘤起始细胞(tumor-initiating cells，TICs)或是肿瘤干细胞（cancer stem cells）。这群细胞表达特定的表面标记，具有自我更新、分化、形成肿瘤以及化疗耐受的特性。虽然，目前索拉菲尼（sorafenib）已经用于靶向治疗HCC，但是其对肿瘤的抑制作用以及肝癌病人的存活率并不是很好。因此，如果采用能够抑制TICs的治疗策略可能是靶向治疗HCC的有效手段。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）即PPARγ激动剂是核受体超家族中的一类配体依赖性的核转录因子。

PPARγ激动剂主要包括内源性的配体15d-PGJ₂以及人工合成的抗糖尿病药物噻唑烷二酮类家族成员，如罗格列酮（rosiglitazone）、曲格列酮（troglitazone）、环格列酮（ciglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）以及恩格列酮（englitazone）。配体活化PPARγ后，诱导靶基因的表达进而调控一系列的生理学进程，例如代谢、细胞分化、凋亡以及组织炎症等。

PPARγ激动剂在不同的肿瘤细胞中也被报道能够抑制细胞增殖、诱导凋亡及分化。更有研究表明，在HCC的肿瘤组织中，尤其是在低分化的肿瘤组织中PPARγ的表达明显受到抑制，而且PPARγ激动剂可抑制HCC的形成、侵袭及转移。

AKT是维持正常生命活动的重要信号传导分子，其持续活化与肿瘤的发生发展密切相关，是一重要的癌基因。同时，AKT的异常活化是肝癌复发和预后不良的一种危险因素。抑制AKT的活性可抑制肿瘤细胞的生长。

然而，迄今为止，联合PPARγ激动剂与AKT抑制剂能否有效地靶向肝肿瘤起始细胞从而抑制肿瘤生长仍然不是很清楚。

发明内容

本发明的目的就是为了研究上述的PPARγ激动剂与AKT抑制剂联合能否有效地靶向肝肿瘤起始细胞从而抑制肿瘤生长等技术问题，最终提供一种肝癌细胞的抑制剂及其在抑制肿瘤生长方面的应用。

本发明的技术原理

在人肝癌细胞系中PPARγ激动剂通过NOX2诱导产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）有效地抑制HCC细胞的干性表型；然而，ROS的上调引起AKT的高度活化，活化的AKT又以负反馈的形式调控ROS的水平，进而影响PPARγ激动剂对HCC细胞的干性表型的调节。因此，PPARγ激动剂罗格列酮及AKT抑制剂曲西立滨（triciribine）联合在体内呈现出对肿瘤生长抑制的协同作用，并能抑制肿瘤组织中细胞的干性表型。由PPARγ激动剂与AKT抑制剂组成的一种新的肝癌细胞抑制剂的治疗策略有望用于临床治疗肝癌。

本发明的技术方案

一种肝癌细胞的抑制剂，包括PPARγ激动剂和AKT抑制剂；

所述的PPARγ激动剂优选为罗格列酮或15d-PGJ₂；

所述的AKT抑制剂优选为曲西立滨；

通过针对皮下接种GFP⁺ Huh7细胞的BALB/C雄性裸鼠的试验表明，所述的肝癌细胞的抑制剂中，按质量比计算，PPARγ激动剂罗格列酮：AKT抑制剂曲西立滨为100：1；

通过对肝癌细胞Huh7的实验结果表明，所述的肝癌细胞的抑制剂中，按质量摩尔比计算，PPARγ激动剂15d-PGJ₂：AKT抑制剂曲西立滨为1g：20-100μmol。

上述的一种肝癌细胞的抑制剂在抑制肝癌细胞生长方面的应用。

本发明的有益效果