[发明专利]聚乳酸纳米颗粒表面仿细胞外层膜结构的改性方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种仿细胞外层膜结构交联改性的聚乳酸载药纳米颗粒的制备方法，属于生物医用材料制备技术领域。

背景技术

目前，各种药物的应用在一定程度上减轻了人类疾病的痛苦，但药物过量服用或多余的药物对正常细胞组织也会产生很大的副作用，因此药物控释体系应运而生。从药物控释载体诞生，其长循环性和靶向性给药就一直是该领域研究的核心课题，生物可降解的聚乳酸纳米颗粒作为其中一种主要载药材料剂型得到了大量应用。

聚乳酸含有大量酯键，具有较强的疏水性。聚乳酸纳米颗粒注射进人体循环系统后，易被巨噬细胞系统（MPS）识别并吞噬清除。为了解决这个问题，目前主要是在其表面进行亲水性改性，通过接枝、物理包覆或制备嵌段共聚物的方法把PEG、PVP、多糖单元、poloxamer等引入聚乳酸纳米粒子表面，通过不同制备方法得到具有核-壳结构的药物载体。

大量研究表明，表面富含细胞外层膜磷酰胆碱基团的材料及药物载体具有良好的生物相容性，不易吸附蛋白质、细胞等生物体成分，从而可以逃避人体强大的单核吞噬系统，从而实现在体内长循环的目的(Ishihara, K., et al. Journal of Biomedical Materials Research 1998, 39(2), 323-330; Matsuno, R., et al. Nano Today, 2011, 6 (1), 61-74)。因此在聚乳酸纳米颗粒表面构建仿细胞膜结构是一种有效解决聚乳酸表面疏水性质的方法。

Ging-Ho Hsiue等(Hsiue G. H., et al. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 2007, 45(03), 688-698)通过ATRP聚合技术合成了PMPC-b-PLA嵌段聚合物，通过透析法制备纳米胶束，并对纳米胶束进行了细胞毒性试验和抑制细胞生长实验，结果表明这种纳米胶束可以应用于生物材料领域。计剑等用ATRP聚合技术合成了PMPC-b-PLA共聚物, 通过对聚磷酰胆碱-b-聚乳酸双嵌段仿生聚合物亲疏水段的分子设计和调控，可以实现对双嵌段仿生聚合物组装体形貌的有效控制。

天津大学原续波等通过点击反应制备出单臂超支化星形两亲性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱嵌段聚合物（中国专利公开号: 102226003A），三臂超支化星形两亲性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱嵌段聚合物（中国专利公开号: 102295780A）及两臂超支化星形两亲性聚乳酸-聚２-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱嵌段聚合物(中国专利公开号: 102276845A)。通过挥发法（中国专利公开号: 102229734A）、透析法（中国专利公开号:102229735A）制备出上述聚合物形成的纳米粒子。这种通过自组装获得的纳米尺寸的药物传递系统，其疏水核可以作为药物载体，包载疏水性药物，而其亲水性外壳则起到维持胶束稳定性作用的同时，还起到延长体内循环时间的作用。

然而，上述构建仿细胞膜涂层修饰的聚乳酸纳米颗粒的方法中，嵌段共聚物的方式虽然有效，但操作较为复杂，需要先对聚乳酸进行修饰，使其带上叠氮基团或者双键，然后利用活性聚合技术聚合。而活性聚合技术往往使用对人体有害的Cu(I)作催化剂，而且Cu(I)很难除去，势必影响其在人体内的应用。

Ishihara等(Ishihara, K., et al. Biomaterials 2001, 22(13), 1883-1889)用结构简单的仿细胞膜结构两亲性随机共聚物，通过物理吸附及溶剂挥发法制备了表面含有磷酰胆碱结构的聚乳酸纳米颗粒，并对其生物相容性进行评价，结果表明该体系具有良好的生物相容性。该课题组又制备出含有活性离去基团的PC基聚合物（PMBN）(Konno, T., et al. Biomacromolecules 2004, 5(2), 342-347)，同样通过溶剂挥发法制备出表面包裹有PMBN的聚乳酸纳米颗粒，用含有胺基的蛋白抗体(Ito, T., et al. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2006, 50(1), 55-60)、肝靶向抗体等取代活性酯基团将其应用于靶向药物 (Miyata, R., et al. International Journal of Cancer 2009, 124(10), 2460-2467)，取得了良好的效果。