[发明专利]一种溶菌酶眼用凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物技术领域，涉及一种溶菌酶眼用凝胶剂及其制备方法，该凝胶治疗由细菌、衣原体、病毒和耐药菌导致的各种红眼病、角膜炎、角膜溃疡、结膜炎等常见眼部感染疾病。

背景技术

临床常见感染性眼病，如眼结膜炎和角膜炎多以细菌性感染为主，目前，细菌性眼病治疗主要以抗生素眼药水最为常用，但容易产生耐药性。随着抗生素的大量应用，耐药菌株也不断增加。并且抗生素眼药水因其副作用不宜长期使用。因此，研制新的用于治疗细菌性眼病的眼用制剂成为了研究的热点。

溶菌酶是一种存在于人体正常体液及组织中的非特异性免疫因素，它具有多种药理作用，如抗菌、抗病毒和抗肿瘤等。溶菌酶抗菌作用机制为其能有效地水解细菌细胞壁的肽聚糖，其水解位点是N-乙酰氨基葡糖与N-乙酰胞壁酸之间的β-1,4-糖苷键。溶菌酶对革兰氏阳性菌、好气性抱子形成菌、枯草杆菌和耐辐射微球菌均有良好的分解作用，对大肠杆菌、普通变球菌和副溶血性弧菌等革兰氏阴性菌也有一定程度的溶解作用。作为新的有效眼科抗菌药物剂型，药物溶菌酶本身具有抗菌、抗病毒的作用，且来源于生物体、无耐药性、组织刺激性、毒性极低。作为泪液的组成成分之一，有利于眼睛泪膜的稳定，有利于侵入眼睛的细菌的清除，能解决抗生素类滴眼液的副作用和耐药性问题，将会给眼科治疗感染性眼病带来巨大的临床意义。

结膜囊内给予滴眼剂是最常见的药物治疗眼部疾病的方法。但是这种传统的眼用制剂的最大缺点在于其滞留时间短、生物利用率极低(仅为给药剂量的1%~10%)。这是由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除。此外，大量的药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发副作用和毒性的风险。另一方面，角膜的生物屏障作用也限制了药物到达眼内靶组织。以上不利因素使开发长效眼用制剂成为一项极具挑战性的工作。目前主要解决方法为延长药物与眼球表面的的接触时间。滴眼剂中加入水溶性高分子辅料可以延长在眼部的滞留时间，提高生物利用度，降低毒副作用。

发明内容

本发明提供一种抗菌生物药物溶菌酶的眼用凝胶剂，该制剂由溶菌酶和适合制成眼用凝胶的水溶性高分子材料组成。水溶性高分子选自合成或天然高分子。合成高分子可选自甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、卡波姆(Carbomer)中的一种或几种，天然高分子可选自明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、西黄蓍胶等中的一种或几种。

本发明按100ml凝胶剂计算处方中含有溶菌酶为0.1~10g，水溶性高分子0.01~20g，pH调节剂0.1~10g，抑菌剂0.01~10g，粘度调节剂 0.1~10g，注射用水适量。

所述的抑菌剂选自三氯叔丁醇及苯扎氯铵，所述的粘度调节剂选自甘油。

所述的溶菌酶是以从鸟禽类中卵清中提取得到，或从动植物组织及其分泌物种提取，分子量为10000~15000。

本发明所提供溶菌酶眼用凝胶剂的处方按100ml凝胶剂计算溶菌酶量为含有溶菌酶量为0.1~10g，水溶性高分子材料0.01~10g，硼酸 0.01~1g，三氯叔丁醇 0.01~0.1g，苯扎氯铵0.01~0.1g，甘油0.1~10g，注射用水适量。

所述的适合制成溶菌酶眼用凝胶剂的水溶性高分子材料羟丙甲纤维素（HPMC），能够使生物药物溶菌酶稳定存在并且该材料对眼睛的刺激性较少，已用于人工泪液中。同时羟丙甲纤维素可延长药物在眼部的滞留时间，增强药物的疗效，提高生物利用度，减少用药次数，增强疗效和用药安全性。因此优选的水溶性高分子材料是羟丙甲纤维素（HPMC）。

制备方法如下：

1）水溶性高分子材料在容器内加入所需量1/3或2/3的水，并加热到80℃，制备热水浆液；然后加入剩余量的冷水至热水浆液中，搅拌至冷却，待用。

2）注射用水加热80℃，加入组方量的三氯叔丁醇搅拌使溶解；降温至60℃加入组方量的硼酸搅拌使溶解；加入组方量的甘油，搅拌，降温至30℃，加入组方量的溶菌酶搅拌使溶解；最后加入组方量的苯扎氯铵搅拌使溶解，

3) 将1）与2）中的溶液混合，搅拌均匀。

4) 用10%的氢氧化钠调pH值至5.0～6.5，加入注射用水至足量，继续搅拌使均匀。

5）过022μm滤膜，分装。