[发明专利]菝葜皂苷元衍生物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及菝葜皂苷元衍生物及其制备方法和应用，具体涉及菝葜皂苷元衍生物在抗老年性痴呆，抗抑郁药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）即所谓的老年痴呆症。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。

它是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。 

阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%。 

经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白，阿尔茨海默病患者脑内β –淀粉样蛋白过度积聚。 

目前公认的发病机制主要有两种： 

1.由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡，基因位于21号染色体。 

2．与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关，APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。APO-基因纯合子比杂合子患病几率高。

现在，业内对老年痴呆症的治疗主要还是以西药为主，包括胆碱能药物、脑细胞代谢激活剂、脑血循环促进剂等，但这些药物在具有疗效的同时也伴随着肝毒性和胃肠反应等副作用。

虽然目前医学界对痴呆，尤其是AD 的发病机制以及治疗方法仍存在诸多争议，但随着发病机制的研究获得进展，一些药物的开发仍然在这争议之上获得前进。当前已经有10个以上被开发用于治疗AD和VD 等痴呆的益智药处于研发后期（Ⅲ期临床及之后）阶段，其中研究相对较为成熟的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物占据了5个席位，但其它几个在研药物却具有各自不同的作用机制，一定程度上也反映了这一领域的药物开发正在向多方位针对痴呆病因的方向发展，为后来药物的开发思路提供了更广阔的天地。

我国药用生物资源十分丰富，其生理活性物质是研究和发现新药的先导化合物，是开发新药的天然宝库，从天然产物中提取活性物质，开发成安全性好、毒性低的新药具有重要应用价值和广阔发展前景。

知母皂苷是中药知母中有效成分之一，含量约为6％，知母皂苷元（结构式如下ZMS）是知母皂苷水解后去掉结合糖基的产物。药效实验证明知母皂苷元及其衍生物是一种新型的能显著改善学习记忆功能的药物，它不同于目前已知的胆碱脂酶抑制剂或 M受体的激动剂、拮抗剂。ZMS及其衍生物改善学习记忆功能的机理在于能使降低的脑M受体密度提高到接近正常水平，在体内需要一个较长期的调整过程，作用缓慢而持久。由于脑M受体降低是老年痴呆症(AD)等疾病时的一个重要病理变化，ZMS及其衍生物显然有改善病理变化的作用，不是单纯改善症状。

知母皂苷元及其衍生物的新药研发情况：

（1）知母皂苷元(菝葜皂苷元)用于治疗卢伽雷氏症（Amyotrophic Lateral Sclerosis），已进行到I期临床试验（phase I）,作用机制作为神经营养剂作用于神经营养因子（Neurotrophic Factor）菝葜皂苷元临床I期实验用于治疗ALS(Code Name：PYM-50018)。在体外，PYM-50018显示有保护神经免受损伤，阻止神经细胞凋亡。2004年， PYM-50018授予快车道药物称号治疗ALS。2008年， PYM-50018作为孤儿药用于治疗ALS。

（2）菝葜皂苷元衍生物用于治疗老年痴呆进行到生物学测试阶段的是：菝葜皂苷元3位乙酰酯化衍生物（Sarsasapogenin Acetate）。

（3）知母皂苷A-III(Timosponin A3) 作为神经营养剂治疗疾病（Type II Diabetes）已进行到临床试验前期实验。

发明内容