[发明专利]一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型。 

背景技术

偏头痛是一种常见病,据报道发病率在10%以上,女性发病率是男性的3倍-4倍,多见于青年。该病成因比较复杂,可反复发作,迁延难愈。目前,对该病尚无理想的治疗手段,常用治 

疗药物为非甾体类镇痛药、麦角生物碱类药、钙拮抗剂和5-HT受体激动剂。

盐酸洛美利嗪(Lomerizine hydrochloride)，化学名为1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐，作为一种新型钙、钠二元拮抗剂,同时具有选择性抑制脑血管收缩、增加脑血流量、阻断α1受体和5-HT2受体等多种药理作用。临床上，该药选择性作用于脑动脉，可使大脑皮层血流量增加，减少头痛发生率及平均持续时间。对偏头痛的临床疗效肯定,副作用显著低于对照药物,且长期应用疗效不会降低。该药于1999年7月在日本首次上市,商品名为Migsis和Terranas。 

该化合物的晶型报道已经在J Pharm Sci,1996,85(7);761-766中明确指出，该化合物具有2种不同的晶型，采用不同溶剂重结晶可以得到不同晶型，供药用的是晶型Ⅰ。一般得到盐酸洛美利嗪的粗品后，用无水乙腈重结晶，慢慢冷却可得到需要的晶型Ⅰ。I型是有效晶型，稳定性好。Ⅱ型则无效。 

在J Pharm Sci,1996,85(7);761-766中没有记载任何关于获得无定型结晶的内容，也未见到现有文献报道制取无定型结晶的方法。通常在获得盐酸洛美利嗪，先用乙醇结晶，然后再转晶为晶型Ⅰ。由于Ⅱ型结晶属于无效结晶，因此一般需要转晶过程。 

发明内容

本发明结合文献和研究总结，提供了一种盐酸洛美利嗪新晶型，经过初步药效实验，本发明所述盐酸洛美利嗪新晶型的具有优良的生物利用度和药效。在稳定性研究中，该晶型稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。 

本发明具体技术方案为： 

一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型，其熔点为149-151℃，并且该结晶为无定型，其DSC图无明显吸热峰。

上述新晶型纯度大于95%。 

本发明还提供了一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的药物制剂，该制剂含有本发明所述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型以及可药用赋形剂和添加剂。 

本发明还提供了一种上述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型在制备治疗偏头痛的药物制剂中的用途。 

  

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪，质谱采用AGILENT 1100 LC/MS 质谱仪，¹H-NMR用BRUKER AV-500 型核磁共振仪，熔点采用YRT-3熔点仪。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差热分析仪，晶型采用Thermo公司X’TRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。 

实施例1 1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备 

向250ml的反应烧瓶中加入乙腈80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.76g（HPLC：99.93%）。熔点：149.5～150.2℃。收率：97.6%。

实施例2 1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备 

    向250ml的反应烧瓶中加入乙醇80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪（10g，0.0185mol）。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭（0.2g，2%重量比），保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48～52℃浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9.84g（HPLC：99.95%）。熔点：149.3～150.5℃。收率：98.4%。