[发明专利]一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，常发病于老年男性，在美国是除皮肤癌之外第二大常见男性癌症。卡巴他赛(Cabazitaxel，商品名Jevtana)，其化学名为：4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧基-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫衫-11烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，是赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis SA)于1996年研发的一种微管抑制剂，其具体化学结构如下所示：

2010年，因卡巴他赛疗效卓越而获FDA优先审核批准上市，用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛注射液经美国FDA优先审评后获得批准－转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物；卡巴他赛注射液也可与泼尼松联合治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的转移性激素难治性前列腺癌（mHRPC）患者。

专利文献WO9630355公开了一种新型紫杉化合物，卡巴他赛作为其中具有显著的抗癌和抗白血病活性的一个化合物被首次公开，但此专利文献中公开的化合物不是结晶型的，也没有对其进行任何的表征。

专利文献WO2005028462公开了一种卡巴他赛的丙酮溶剂化物，并进行了表征；所述卡巴他赛的丙酮溶剂化物的制备是先将卡巴他赛溶于丙酮，再用水处理得到丙酮/水混合溶液，然后向上述溶液中加入产物进行种晶，再次用水处理，分离产生的结晶，然后减压干燥得到卡巴他赛的丙酮溶剂化物。

专利文献WO2009/115655公开了卡巴他赛的无水化物、水合物和乙醇及异溶剂化物，并进行了表征，其中无水形式包括晶型B、C、D、E、F五种晶型，乙醇及异溶剂化物包括晶型B、D、E、F四种晶型，水合物包括一水合物晶型C、二水合物晶型C；上述晶型的制备方法如下：

1)无水形式晶型B是通过对丙酮溶剂化物在100～110℃下加热去溶剂化9小时，然后恢复至环境温度而得；

2)无水形式晶型C是以丙酮溶剂化物A或无水形式晶型B在水中熟化，再在50℃下干燥，然后维持环境温度和小于5%的相对湿度而得；

3)无水形式晶型D是以丙酮溶剂化物A在乙醇中熟化，然后干燥而得，或从油中进行结晶化、烷烃洗涤而得；

4)无水形式晶型E是以丙酮溶剂化物A在乙醇中熟化，形成乙醇化物，然后在氮气气氛下进行去溶剂化，或对丙酮溶剂化物A在约100℃进行加热2小时，然后恢复至环境温度而得；

5)无水形式晶型F是以通过对乙醇/水异溶剂化物在120℃下去溶剂化24小时，然后维持在0%的相对湿度和环境温度而得；

6)乙醇化物晶型B是在环境温度下，使无水形式晶型B维持在乙醇-蒸气-饱和环境中而得；

7)乙醇化物晶型D是在环境温度下，使无水形式晶型D维持在乙醇-蒸气饱和环境中而得；

8)乙醇化物晶型E是在环境温度下，使丙酮溶剂化物A在乙醇中熟化而得；

9)乙醇/水异溶剂化物晶型F是使无水形式晶型B维持在最少量乙醇中回流，缓慢冷却并在室温环境和环境相对湿度中分离而得；

10)一水合物晶型C是在环境温度下，使无水形式晶型C维持在含有至少10%相对湿度的环境中而得；

11)二水合物晶型C是在环境温度下，使无水形式晶型C维持在含有至少60%相对湿度的环境中而得。

对比WO2009/115655和WO2005/028462两篇专利公开的制备方法，卡巴他赛在丙酮和水中并不一定能够稳定的得到卡巴他赛丙酮化物，在一定条件下也可以得到无水形式晶型C；另外，卡巴他赛丙酮化物的稳定性也不好，在不同温度和湿度下，得到产物具有很大差异，在专利WO2005/028462报道中，在70～100℃需要小心处理，随着温度的升高丙酮含量逐渐减少，干燥温度为30～60℃时丙酮含量的均值为7%，接近于丙酮的化学计量数。在专利WO2009/115655报道中，卡巴他赛丙酮化物在100～110℃下加热去溶剂化9小时得到无水形式晶型B；在约100℃进行加热2小时得到无水形式晶型E，在水中熟化，50℃下干燥得到无水形式晶型C；在乙醇中熟化得到无水形式晶型D或乙醇化物晶型E。由此可见：卡巴他赛丙酮化物的稳定性和制备方法存在很大的不确定性。