[发明专利]一种高纯度的布洛芬的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及布洛芬的进一步纯化的方法,目的在于提供获得更高纯度布洛芬的精制工艺。 

背景技术

布洛芬具有抗炎、镇痛及解热作用，在采用常用动物实施的许多试验，布洛芬的作用为阿司匹林的16～32倍。在大鼠佐剂性关节炎，布洛芬的活性相对较低。人布洛芬300mg局部给药可减轻烟酸呋酯乳剂敷用导致的红斑，并在这方面作用与阿司匹林和异丁芬酸类似，而不是水杨酸钠、保泰松和羟基保泰松。 

布洛芬注射液（Ibuprofen，Caldolor）由 Cumberland公司研制，已于2009年6月11日由美国FDA批准上市，并在中国申请专利ZL01823764.9。布洛芬注射液为首个治疗疼痛和发热的布洛芬新的静脉注射用剂型。其规格为400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。稀释的终浓度为4mg/ml或更低。选用的稀释液可包括0.9%氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典)，5%葡萄糖注射液(美国药典)(D5W)，或乳酸林格溶液。 

国内近年内陆续开发多种布洛芬注射用剂型,然而,目前的布洛芬原料多为口服级原料,其杂质含量不能满足更为严格的注射用剂型的需要。对其进一步精制是极有必要的。 

发明内容

本发明的目的在于提供布洛芬的精制方法。 

本发明所提及的布洛芬精制方法是通过以下步骤实现的： 

取布洛芬100克，加入异丙醇：水（3:2）溶液500ml，加热至70℃，搅拌使溶解，加入1%（V/V）的活性炭，回流搅拌10分钟，过滤，放置析晶，待析晶完全后，过滤，所得固体水洗晾干，得布洛芬精制品78g。

本发明提及的布洛芬精制方法也可以通过以下步骤得以实现： 

取布洛芬100克，加入800ml纯水，加入氢氧化钠调节pH到7以上，布洛芬完全溶解，加入加入1%（V/V）的活性炭，80℃回流搅拌20分钟，过滤，加盐酸调节pH至6以下，放置析晶，得布洛芬精制品65g。

本发明所提及的精制方法中异丙醇与水的比例不仅限于1:2，事实上，任意比例的异丙醇与水均能完成重结晶的目的，区别仅在于溶剂加入倍量的不同及收率的差异。然而，再进一步来说，当异丙醇/水小于10%后，重结晶需要的溶剂量很大，虽然依然能完成重结晶的操作及目的，但无论从实际得率还是工作成本上来说，都是不合理的。反之，当异丙醇的比例加大后，布洛芬溶解度明显增大，当异丙醇/水大于90%后，溶液浓度需要很高才能达到近似饱和条件，在此浓度下析晶及其困难，重结晶效果并不理想。优选比例为10%~90%. 

本发明所提及的精制方法中加入氢氧化钠调节pH，目的在于将布洛芬成盐，布洛芬对碱稳定，故加氢氧化钠将其pH调至7、8、9、10、11、12，也可加入更多的氢氧化钠使得其pH更高，但是过多的氢氧化钠加入并不是值得推荐的，它并非一个有意义的选择，不仅导致了试剂的浪费，并且在下一步将pH调回时生成较多的盐类物质，或多或少的会随着产品的析出而附着于晶粒上，导致其纯度下降。其中的碱，我们一般选择为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠及其混合物，当然含其它碱金属阳离子如钾、钙等的的碱性物质也是可以达到这一目的的。这并没有实质上的差别。

本发明中所提及的精制工艺，是通过高温下使之溶清，并加活性炭吸附除去部分杂质，一般来说,温度宜选择60℃到80℃，持续时间为5分钟到30分钟即可。更长的持续时间也是允许的，但这样的操作并不能使得重结晶效果有明显改善。其中活性炭加入量为1%（V/V）,根据实际情况可降低或增加，推荐的活性炭加入量范围为0.01%~5%，另外需要提出的是，活性炭可以被硅藻土或其它具有等同效用的物质所替代。 

本发明所提及的精制方法中，加入盐酸调节pH6以下，目的在于将布洛芬游离析出，其pH控制应小于6，可调至6、5、4、3、2，也可加入更多的盐酸使得其pH更低，正如上面所提及的过多的氢氧化钠加入并不是值得推荐的，过多的盐酸加入也并非一个有意义的选择，一来导致了试剂的浪费，二来需要更多的水洗涤样品中残留的酸。上面所述的酸，我们一般选择为盐酸，也可选用其他有机或无机酸，如硫酸、磷酸，乙酸，硝酸等。 

具体实施方式: 

实施例1：布洛芬精制品的制备

取布洛芬100克，加入异丙醇：水（3:2）溶液500ml，加热至70℃，搅拌使溶解，加入1%（V/V）的活性炭，回流搅拌10分钟，过滤，放置析晶，待析晶完全后，过滤，所得固体水洗晾干，得布洛芬精制品78g。