[发明专利]脊柱髓核植入物

说明书

本申请是申请日为2007年10月5日、申请号为200780042201.6的同名申请的分案申请。 

描述 

本发明涉及用于治疗椎间盘的脊柱髓核植入物和因此特别地涉及CD-RAP蛋白的用途。 

椎间盘(IVD)的退变是牵涉机械、遗传和生物因素的多因素过程。尽管病理生理学机制仍然不清楚，但已对所产生的椎间盘的结构和功能的变化进行了详尽的描述。与关节软骨不同，IVD由不同的组织组成。健康的IVD是包含由纤维性纤维环（annulus fibrosus）(AF)围绕的果冻样髓核(NP)的良好包覆的无血管器官，其提供椎骨之间的可动性和缓冲。髓核位于各椎间盘的中央并且由软骨细胞组成，所述软骨细胞在成人中产生包含高百分比的蛋白聚糖(PG)和II型胶原的细胞外基质。髓核由纤维环围绕，所述纤维环由高度组织的、在同心性骨板（concentric lamellae）中定向的定向排列的胶原纤维和细胞外基质组成。内纤维环比外纤维环厚并且具有缺少片层结构的纤维软骨基质（fibrocartilaginous matrix）。薄的不同区域（过渡区（transition zone）(TZ)）将内纤维环与髓核分开。 

在衰老过程中，髓核的蛋白聚糖含量的减少导致减少的水合作用和退变的迹象，包括椎间盘高度的减少和脊柱外围结构上载荷的增加。在生物学水平上，其反映髓核细胞的正常合成代谢和分解代谢功能之间的不平衡。在退变性椎间盘疾病(DDD)的一些病例中，IVD的逐渐退变由机械不稳定性引发。髓核上增加的载荷和压力使细胞或侵入的巨噬细胞产生更大量的细胞因子或毒性量的金属蛋白酶(MMP)。随着DDD的发展，毒性水平的细胞因子和MMP降解细胞外基质和导致蛋白聚糖的破坏，从而减少持水力，导致髓核脱水。随后，髓核的弹性减少， 结果可能产生纤维环的分层，最后发生内裂缝（internal fissure）向外周展开。这些改变引起甚至更大的机械不稳定性和诱导细胞因子产生，这促进了DDD，椎间盘开始凸出(椎间盘脱出疾病)，最终破裂，导致神经刺激和腰痛。 

不幸的是，与椎间盘相关的腰痛的大多数现有疗法关注于获得症状缓解而非修复根本的退变过程（degenerative process）。保守性治疗由物理手段、止痛药、肌肉松驰药、非类固醇抗炎药、全身性糖皮质激素的使用、细胞因子拮抗剂的硬膜外注射和注射组成。在疗法的更后期，退变性椎间盘的治疗是除去退变的椎间盘和在椎间盘的任一侧融合相邻的椎骨或用合成的椎间盘材料替换椎间盘。 

椎间盘替换或融合不恢复正常的椎间盘高度、生理或机械性质，这很可能在手术部位或相邻的椎间盘处导致其他症状。因此，需要抑制或逆转退变背后的细胞平衡失调和恢复椎盘生物学功能的其他治疗方法。全世界许多研究者正在寻找修复退变的椎间盘（degeneratedintervertebral disc）的生物学方法。 

化学髓核溶解剂（Chemonucleolytic agent）例如木瓜凝乳蛋白酶在过去一直用作治疗脱出的IVD（herniated IVD）的方法。疼痛的减轻与降解PG（从而减少椎间盘内压力和减轻受累神经根的压迫）的能力相关。然而，相关的并发症例如过敏反应、神经损伤和感染减少了木瓜凝乳蛋白酶的用途。更近以来，软骨素酶ABC(C-ABC)被建议用作化学髓核溶解术的备选，因为其缺少蛋白酶活性并且具有更窄的底物谱。尽管软骨基质的再生在使用C-ABC治疗后比使用木瓜凝乳蛋白酶更早发生，但椎间盘高度和PG含量没有充分恢复，给IVD留下改变的最适度以下的生物化学性质，从而加速事件的退变性级联反应(Takegami等人,2005;Masuda等人,2004;Masuda和An,2004)。 

WO2005/000283和其中的参考文献描述了治疗退变性椎间盘疾病的方法，包括将拮抗剂例如MMP的高亲和力拮抗剂、高特异性细胞因子拮抗剂、高特异性p 38激酶抑制剂、抗炎药、环化素（cycline）化合物、抗增殖剂或抗凋亡剂注射入患病的椎间盘。这些化合物据认为 通过促炎细胞因子、MMP的抑制、前列腺素的调控或促炎效应的减少来抑制DDD中的分解代谢过程或抑制软骨细胞增殖或凋亡，但未描述合成代谢活性。 

WO2006/086105描述了使用转录因子抑制剂治疗和/或逆转椎间盘的病症的方法，所述抑制剂靶向转录因子例如NF-_kB、E2F、GATA-3和STAT。