[发明专利]一种多西他赛合成中的基团保护方法

说明书

技术领域

 本发明涉及化学合成及药物领域。具体而言，本发明涉及一种新的抗肿瘤药物多西他赛合成中基团的保护方法。

背景技术

多西他赛，又名紫杉萜，英文名称Docetaxel，是一种抗肿瘤药物，其具有式Ⅰ的结构：

多西他赛是以紫杉醇（paclitaxel）为基础改进创新的一种疗效极为显著地抗肿瘤药物，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，相对于紫杉醇具有更强的肿瘤杀伤作用，对更多的肿瘤细胞有杀伤作用，吸收更快、消除更慢，作用时间更长三大特点。在世界80多个国家和地区批准上市，现在临床用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌和结肠癌等，研究表明对前列腺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈部癌、食管癌等也有很好的治疗作用。

多西他赛的结构域紫杉醇极为相似，不同在于多西他赛中3’位的氨基上的叔丁氧羰基代替了苯甲酰基，C-10的羟基代替了乙酰氧基（EP253738，US4814470）。多西他赛不直接存在于天然化合物中，只能通过半合成或全合成的方法获得。

文献报道的一些合成多西他赛的方法：

通常，多西他赛以来源于植物的10-脱乙酰基巴卡亭（baccatinⅢ）为原料，通过半合成制备得到。

在文献Tetrahedron Letters第34卷，第38期，第6049-6052页（1993）中描述了由7,10-二（三氯乙氧羰基（TROC）-10-脱乙酰基巴卡亭（Ⅲ）和侧链（4S，5R）-N-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噻唑烷基甲酸制备异丝氨酸酯衍生物，然后经过四步反应制备多西他赛。

在中国专利CN1048983中，对上述方法进行了改进，在得到异丝氨酸衍生物后只进行三步反应就可以得到目标化合物多西他赛，这样更加便于生产，收率有了一定的提高。

中国专利CN101353334中描述用10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与氯甲酸苄酯类化合物反应，形成C-7，C-10-苄氧羰基类保护的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，然后与侧链1-叔丁氧羰基-（3R，4S）-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮反应，然后脱保护基团得到多西他赛。

文献Bioorganic&Medical Chemistry Letters．1 993，3(1 1)：2479-2482；Tetrahedron．1 992，48(34)：6985-701 2和J．Med．Chem．2005，48，2218-2228等报道的合成方法路线如下：

文献Tetrahedron 1986，42(16)：4451-4460；J．Org．Chem．1997，62，6631-6637和Tetrahedron  Letters．1 992，33(36)：5185-5188报道的合成方法路线如下：

文献J．Org．Chem．1994，59，1475-1484；J．Am．Chem．Soc．2000，122，5343-5353；J．Org．Chem．1991，56，1681-1683；Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，983-992；J．Org．Chem．1994， 59，1249-1250；J．Org．Chem．1994，59，515-517；J．Am．Chem．Soe．1 995，117．2409-2420等报道的合成方法路线如下：

中国专利CN101128449中报道用紫杉醇经过脱乙酰化后，分别在7、10和2’位保护游离的羟基官能团，然后3’位的胺脱苯甲酰化，在使用叔丁氧羰基官能化该胺得多西他赛。

中国专利CN102382080、CN101353334、CN101243061、CN101048395、CN1869030、CN1087905等报道的以10-脱乙酰基巴卡亭（Ⅲ）为起始原料，进行7,10位羟基的保护，在与多西他赛侧链缩合反应，然后脱去7,10位的羟基保护和侧链的保护基团。

虽然目前上述合成多西他赛的方法应用于国内外多西他赛的生产中，但这些方法仍然存在着明显的不足：在进行10-脱乙酰基巴卡亭（Ⅲ）的7,10位羟基保护时容易生成7,10,13位的三保护化合物，后处理困难，收率低。因此，如何优化过程，提高收率，降低成本，充分利用天然产物中提取分离得到的10-脱乙酰基巴卡亭（Ⅲ），对于降低产品价格，综合利用有限资源等，有着十分重要的意义。

发明内容