[发明专利]一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，公开了一种托吡酯中间体丙酮叉的其制备方法。

背景技术：

丙酮叉，化学名2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖，化学结构式：

分子式：C₁₂H₂₀O₆，分子量：260.28。

丙酮化合物保护糖环上羟基的方法大量应用于糖化学，单糖丙酮叉保护中间体具有非常广泛的应用价值。托吡酯为果糖丙酮叉的衍生物，是一种新型的抗癫痫药物，相比较传统的一代、二代抗癫痫药物，托吡酯具有很多优势。本研究在分析国内外合成工艺路线的基础上，结合公开发表的论文工作，选择合适的工艺路线和方法制备2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖。

发明目的

综合各种因素，将参照路线作了相应改进：2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-吡喃果糖的制备后处理中，以异丙醚重结晶的方法代替了以水重结晶的方法，提高了双丙酮叉的产量和质量。

发明内容：

本发明提供一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法。

本发明提供的丙酮叉的制备方法如下：

以丙酮为溶剂，浓硫酸作催化剂，一定温条件下催化丙酮与D-果糖缩合。此步反应原料价廉易得，操作简单，条件温和。值得注意的是催化剂浓硫酸滴加时需要控制速度，若滴加太快，温度会迅速上升，影响产品的色泽。用弱碱调节溶液的pH值，使溶液呈中性，得到的粗品用异丙醚重结晶，得到的纯品为白色针状晶体。

具体操作工艺如下：

反应原理

以浓硫酸为催化剂，D-果糖与丙酮发生缩合反应，生成化合物2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-吡喃果糖。

投料量

实验操作

1、于150mL的三口烧瓶中加入丙酮(80mL)，室温下缓慢滴加浓硫酸(1.5mL)，滴加完毕后一次性加入D-果糖(5.0g，0.028mol)，室温下反应2h。此时可观察到果糖逐渐溶解，溶液颜色由无色逐渐变黄，并继续加深至酒红色。停止反应冷却，缓慢加入浓NaOH溶液(8.3mL，8.58mol/L)中和硫酸溶液，此时有大量的白色固体生成。充分搅拌后加入NaHCO₃(4.2mL饱和)调节体系pH值，使溶液呈中性。浓缩溶液，除去丙酮和部分水，得到淡黄色糖浆。加水(50mL)和二氯甲烷(40mL)，充分溶解后倒入分液漏斗中震荡并静置分层，收集下层有机相。上层水相用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并有机相，无水硫酸镁干燥1h，过滤，浓缩。得淡黄色固体5.75g，粗收率：80％。加异丙醚(20ml)，回流5min后冷却结晶。得到白色针状晶体5.54g(丙酮叉收率77％)。熔点：94-95℃(文献收率：58％，mp：94～95℃)TLC(展开剂为：乙酸乙酯/甲醇＝7/3)Rf＝0.64。

2、反应温度及后处理方式与1相同，改变反应中浓硫酸、丙酮的投料量以及反应的时间，依照L₉(3³)正交表进行多因素正交实验。

3、反应温度及后处理方式与1相同，反应中丙酮的投料量以及反应时间固定，多因素参考正交实验结果定量改变浓硫酸的投料量，进行5组单因素展开实验。

4、注意事项

a、滴加浓硫酸时要注意控制滴加速度，若滴加过快，温度会迅速上升，得到产品颜色偏黄。

b、用异丙醚重结晶时，异丙醚的用量为达回流状态时体系呈悬浮液为宜。

5、结果与讨论

1、在合成2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖即丙酮叉的实验中，主要的影响因素有：浓硫酸的用量、丙酮的用量以及反应时间。丙酮叉的收率与以上三因素有一定的定量关系。所以本实验采用L₉(3³)正交表，即三因素三水平正交实验表，根据正交表进行多组实验。