[发明专利]一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物中间体的制备方法，具体地说是一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法。

二、背景技术

核苷类药物是一类重要的抗病毒类药物。这类药物在人体中，通过磷酸化后成为三磷酸核苷类药物后，可以抑制病毒的DNA的逆转录酶的活性，同时三磷酸核苷类药物还通过渗入病毒的DNA连，阻碍病毒的DNA连的合成，有效抑制病毒的复制而发挥有效的抗病毒活性。

拉米夫定和恩曲他滨对免疫缺陷病（HIV）病毒和乙型肝炎（HBV）病毒具有高效抗病毒作用，作为一类抗病毒药物被广泛应用。拉米夫定和恩曲他滨的化学结构式如下：

目前这两种核苷类药物的制备方法中，都涉及到关键中间体化合物I的制备。化合物I的化学结构式如下：

化合物I

CN102101856A公开了一种高光学纯度核苷类中间体及其制备方法，主要是一种合成化合物I的方法以及合成化合物I前体化合物II的方法，化合物II其化学结构式如下：

化合物II

其中R₁为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异丙酰基、异丁酰基、苯丙酰基或苯乙酰基，其中最优的为乙酰基和丙酰基。在制备化合物II时，首先由（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸-[(1'R,2‘S,5'R)-5'-甲基-2'-(1-甲基乙基)环己基]酯与酰基化试剂在-30~-5℃条件下经催化剂催化，得到化合物II。化合物II和硅烷基保护的胞嘧啶或者5-氟胞嘧啶通过糖基化反应，脱保护后得到化合物I。由于化合物II的制备需要在低温条件下催化，保证手性碳不发生手性反转而消旋化，条件苛刻，不利于工厂化生产，同时增加酰基化步骤，导致整个生产工艺路程过长，最终产率降低。由化合物II制备化合物I的反应中，用硅烷基保护的胞嘧啶或5-氟胞嘧啶。由于有机硅试剂昂贵，用量大，造成整个生产工艺成本高。

CN101830893A公开了一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺，在制备（2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]-噁噻烷-2-羧酸-2s-异丙基)-5R-甲基-1R-环乙酯由薄荷醇基-5-羟基-1,3-噻唑-2-羧酸酯在二氯甲烷和DMF的混合溶剂中通过缓慢滴加二氯亚砜，保温常压蒸馏3小时得到氯化产物薄荷醇基-5-氯-1,3-噻唑-2-羧酸酯，此过程中加入二氯亚砜遇水易分解成难闻的二氧化硫和盐酸气体，生成的酸也腐蚀设备；本身氯化的产率不高，再将氯化后的产物投入到下部反应，通过这两步反应降低了整条反应的产率。再将反应容器中加入甲苯，六甲基二硅氮烷，胞嘧啶和薄荷醇基-5-氯-1,3-噻唑-2-羧酸酯，回流至澄清，结晶过滤得到产物HDMS。此过程中使用的六甲基二硅氮烷接触空气极易分解，同时有机硅试剂价格昂贵，使用量大，工艺成本高。两步反应的产率为80%，产率不高。

CN1010669971A公开了恩曲他滨的非对应选择性制备方法，提供了一条完整的恩曲他滨的合成路线。其中关键中间体5S-(5'-氟胞嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸-L-薄荷醇酯是由反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L薄荷醇酯在无水二氯甲烷和无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，逐渐滴加二氯亚砜氯化得到反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L薄荷醇酯后，将其缓慢加入5-氟胞嘧啶，硫酸铵，二氯甲烷，六甲基二硅氮烷，三乙胺的混合溶液中回流14小时。使用六甲基二硅氮烷价格昂贵，用量大，同时六甲基二硅氮烷易变质。

总的来说，现有技术中化合物I主要是通过对反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L薄荷醇酯的氯化或者酰基化，再与胞嘧啶和5-氟胞嘧啶或者是用有机硅保护的胞嘧啶和5-氟胞嘧啶通过偶联反应，而氯化或者酰基化过程对手性结构的保持有较高要求，同时延长了工艺流程，增加工艺成本，降低了最终产物的得率。对于拉米夫定或者恩曲他滨嘧啶基团的引入都是通过硅烷基保护的胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，由于硅烷基昂贵，用量大，同时有机硅试剂不稳定，造成整个生产工艺的成本较大。

三、发明内容

本发明旨在提供一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，所要解决的技术问题是简化现有技术的生产工艺，降低生产成本，提高产率。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程：