[发明专利]大蒜素自微乳的制备方法

说明书

技术领域

本发明是涉及大蒜素自微乳的制备方法的改进。

背景技术

大蒜素(dially trisulfide，DATS)是百合科葱属植物大蒜Allium Satirum L．的地下鳞茎经粉碎后通过水蒸气蒸馏法等得到的大蒜挥发油的主要成分，化学名为三硫二丙烯，分子式为C₆H₁₀S₃。DATS被誉为天然广谱抗生素，具有较强抗菌消炎作用，对多种致病真菌有抑制和杀灭作用，也具有抗肿瘤、降低胆固醇、抗血小板凝聚、护肝、预防心血管疾病、降血压、抗氧化等药理作用。DATS因其难溶性，临床所用注射剂为采用聚山梨酯80与乙醇为溶剂制备而成，因此，在临床应用中具有一定的刺激性与毒副作用。为更大程度地减小其刺激性与毒副作用、增强稳定性，本研究采用自微乳制备技术，研制可供静脉注射的DATS自微乳。

发明内容

本发明就是针对上述技术问题，提供了一种更大程度地减小其刺激性与毒副作用、增强稳定性的大蒜素自微乳的制备方法。

本发明采取以下技术方案：称取不同组成比例的聚氧乙烯氢化蓖麻油RH·40、无水乙醇和油酸，混合均匀后，用水稀释，混合均匀，观察记录稀释后的澄明度与乳光；微乳遇水形成O／W型微乳；在微乳区中，随着无水乙醇的比例的增大，黏度减小，越易乳化；处方的筛选本着以下原则：自乳化能力强，在水中能立即自微乳化；油相和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40的含量尽量低，以降低制剂的毒副作用和黏度；最终选择DATS SMEDDS处方为：聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40(18.5％)，无水乙醇(76.5％)，油酸(5％)；该处方能立即自微乳化，自微乳化后溶液澄清有淡蓝色乳光；通过比较，药物的加入对SMEDDS基本没有影响；DATS在注射剂中的含量为30 mg·mL；按处方量称取聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40、无水乙醇、油酸和主药DATS，搅拌均匀，取250 mL，平均分装在5个不同的三角瓶中，分别加入0.005，0.010，0.025，0.050 g 4个剂量(即加入0.01％，0.025％，0.05％，0.1％)的针剂用活性炭和不加活性炭，选择0.5和1 h 2个时间点，40℃水浴时考察，测定大蒜素的含量；加入活性炭0.1％以下吸附1 h以内不会导致大蒜素的含量下降；最终确定工艺为0.5％活性炭(v／w)40℃水浴下吸附1 h，过滤脱炭，在无菌环境下经0.22阻微孔滤膜(混纤膜)过滤除菌，2 mL充氮罐封，即得。

所需设备：Agilent 1100刑高效液相色潜仪；Nano ZS90激光粒度散射仪和Zeta电位仪；BALZERS BAF一400D型冷冻蚀刻仪；XSl05型电子分析天平、DELTA 320型pH计、SG3型电导牢仪；85—2型磁力搅拌器；DT5—3型离心机；SNB一2型数字旋转黏度计；SHH一100 GD药品强光照射试验箱；SPX一250型微电脑恒温恒湿箱。

本发明的有益效果：DATS自微乳制备工艺简单，性质稳定，质量易控。以聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40为表面活性剂，无水乙醇为助表面活性剂，油酸为油相，绘制该系统的相图，在此基础上制备DATS自微乳；建立HPLC法测定DATS自微乳中DATS的含量；对自微乳的外观性状、相对密度、黏度、pH值、电导率、形态、粒径及粒度分布、Zeta电位、含量、配伍和稳定性等进行研究；结果：DATS自微乳为无色澄明液体，稳定性良好，相对密度为0.840 g·mL～，黏度为5.447 mPa·S，遇水形成O／W型微乳，稀释250倍后电镜下观察成圆球形，平均粒径26.4 nm，Zeta电位0.398 mV，pH值5.62，电导率为8.37斗s·cm～，3批制剂的含量分别为31.77，31.45，32.15 mg·mL～。DATS自微乳与葡萄糖注射液、氯化钠注射液等配伍稳定；结论：DATS自微乳制备工艺简单，性质稳定，质量易控。

具体实施方式

称取不同组成比例的聚氧乙烯氢化蓖麻油RH·40、无水乙醇和油酸，混合均匀后，用水稀释，混合均匀，观察记录稀释后的澄明度与乳光；微乳遇水形成O／W型微乳；在微乳区中，随着无水乙醇的比例的增大，黏度减小，越易乳化；处方的筛选本着以下原则：自乳化能力强，在水中能立即自微乳化；油相和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40的含量尽量低，以降低制剂的毒副作用和黏度；最终选择DATS SMEDDS处方为：聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40(18.5％)，无水乙醇(76.5％)，油酸(5％)；该处方能立即自微乳化，自微乳化后溶液澄清有淡蓝色乳光；通过比较，药物的加入对SMEDDS基本没有影响；DATS在注射剂中的含量为30 mg·mL；按处方量称取聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40、无水乙醇、油酸和主药DATS，搅拌均匀，取250 mL，平均分装在5个不同的三角瓶中，分别加入0.005，0.010，0.025，0.050 g 4个剂量(即加入0.01％，0.025％，0.05％，0.1％)的针剂用活性炭和不加活性炭，选择0．5和1 h 2个时间点，40℃水浴时考察，测定大蒜素的含量；加入活性炭0．1％以下吸附1 h以内不会导致大蒜素的含量下降；最终确定工艺为0.5％活性炭(v／w)40℃水浴下吸附1 h，过滤脱炭，在无菌环境下经0．22阻微孔滤膜(混纤膜)过滤除菌，2 mL充氮罐封，即得。