[发明专利]N,N-二取代-N'-邻苯二甲酰基-1,3-二胺衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及N, N-二取代-N'-邻苯二甲酰基-1, 3-二胺衍生物及其制备方法。

背景技术

烷烃二胺在环氧树脂固化剂、油品钝化剂、腐蚀抑制剂、医药中间体的合成等领域具有广泛的应用价值。特别是在药物研究的过程中，烷烃二胺作为一种桥联单元，可将关键的药效团单元有效连接整合到特定的结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，所以具有广阔的应用前景。含有烷烃二胺结构单元的化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。 

文献药物化学杂志（J.Med.Chem. 2010, Vol.53, No.2, 916-919）以链状烷基二胺作为桥联单元，在传统治疗疟疾的药物氯喹啉上引入逆转剂二芳基，开发了一类新的化合物，用于抑制疟原虫对传统治疗疟疾药物的抗药性。如化合物1的50%抑制浓度为5 纳摩尔每升，且细胞毒性非常低（大于62000 纳摩尔每升）。

                                                  

    文献美国化学学会杂志（J.Am.Chem.Soc.1946,68, 1657-1658)首次报道了N,N-二烷基-N'-邻苯二甲酰基-烷烃二胺的合成方法，并认为大多数该类化合物具有一定的麻醉作用。作者着重研究了化合物2中R碳链的长度以及N原子被直链或带有支链烷基取代的化合物对麻醉作用的影响。

R为烷基链；R1和R2分别为氢或烷基 

肝纤维化是多种慢性肝病发展演变为肝硬化的必经阶段, 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)的活化与增殖是肝纤维化发生的关键环节。通过干扰丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）通路，可以影响动物细胞内基因的转录和调控, 进而影响HSC的增殖、凋亡、分化、转化等生物学反应。文献生物有机化学杂志（Bioorg.Med.Chem.Lett. 16，2006，5809-5813）设计并合成了一种以2-芳基-3-哒嗪酮为模版的P38 MAP激酶通路的阻断剂的合成方法并对其药物活性构效关系进行了研究。其中化合物3对P38 MAP激酶通路的P38-α和P38-β亚型的50%抑制浓度分别为5纳摩尔每升和15纳摩尔每升。

许多自身免疫性疾病，例如多发性肝硬化、类风湿性关节炎、I或II型糖尿病、银屑病、哮喘病等都与电压敏感性钾离子通道(Kv)有着密切的关系。在药物化学研究中，Kv1.x亚属也通常被作为多种疾病研究的靶点。其中，对Kv1.3钾离子通道的抑制可以改善体内胰岛素的灵敏度，还可以通过促进能量释放来达到调节体重的目的。文献生物有机化学杂志（Bioorg.Med.Chem.Lett. (20)，2010，6983-6988）报道了一类新的Kv1.3钾离子通道小分子抑制剂，完善该类抑制剂的药物活性构效关系。其中化合物4对Kv1.3钾离子通道的50%抑制浓度为0.31微摩尔每升。 

基于上述文献的研究，我们设计并合成了新的N, N-二取代-N'-邻苯二甲酰基-1, 3-二胺衍生物，拓宽了N, N-二取代-N'-邻苯二甲酰基-1, 3-二胺衍生物的范围，进一步完善了其药物活性构效关系的研究，有助于我们发现更多的药物活性中间体或药物活性化合物。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种N, N-二取代-N'-邻苯二甲酰基-1, 3-二胺衍生物的制备方法。主要解决N, N-二取代-N'-邻苯二甲酰基-1, 3-二胺衍生物的扩展以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。

技术方案为：一种N, N-二取代-N'-邻苯二甲酰基-1, 3-二胺衍生物，结构通式见下式：

式1

其中X为取代官能团，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷磺酰基或烷甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种；Y为取代官能团，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷磺酰基或烷甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。