[发明专利]一种达比加群酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种达比加群酯的制备方法。 

背景技术

达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓（VTE），是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药。 

达比加群酯是现有技术中已知的，并且首次公开于国际专利申请WO98/37075中。制备达比加群酯的方法也可自WO 2006/000353或Hauel等人的文章(J．Med.Chem.，2002，45，1757 ff)中获知。除国际专利申请WO 98/37075和WO 2006/000353外，WO 2007/071742Al和WO 2007/071713Al也公开了达比加群酯的可能制备方法。 

由上述专利可知，式3化合物3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯是达比加群酯合成中及其重要的中间体产物。 

WO 98/37075公开了由相应的取代(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苄氰与氨反应，制备取代的（4-苯并咪唑-2-基甲基氨基）苯甲脒。根据现有技术中公开的 方法，取代苄氰在饱和的盐酸乙醇溶液中反应至完全，蒸馏溶剂，然后加入少量乙醇溶解，再加入碳酸铵反应4小时，脱溶，柱纯化得到产物，收率80%。此方法反应时间长，一般都需要几天的时间，并且反应不彻底，收率低。 

本发明目的是提供一种以改良方式大规模合成达比加群酯，并且可避免上述缺点的方法，反应时间10小时左右，收率达90%以上，且不需要柱层析纯化。 

发明内容

本发明涉及一种大规模制备下式4达比加群酯的方法，反应方程式如下所示： 

其特征在于将式1化合物（可由WO 98/37075中公开的方法制备）的取代苯氰在饱和的盐酸乙醇溶液中，在lewis酸催化下醇解，得到式2化合物；式2化合物再与氨反应得到式3化合物；式3化合物在碱存在下与氯甲酸正己酯反应得到式4化合物，即达比加群酯。 

在本发明中，将式1化合物的取代苯氰在饱和的盐酸乙醇溶液中反应，溶剂量为每克式1化合物溶于20mL溶剂中。加入lewis酸作为催化剂，使用的Lewis酸优选为氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼、氯化锡中的一种，更优选的为氯化锌。 

使用的Lewis酸的用量与式1化合物的摩尔比0.2~1.5∶1，优选的为0.4∶1。 

反应完全，旋转蒸发加热浓缩溶剂，优选的加热温度为40-55℃，更优选的 为45-50℃；浓缩体积至1/5~1/8，优选1/8。然后加入乙酸乙酯搅拌分散固体，以每克所用式1化合物计算，优选加入10-25mL的乙酸乙酯，更优选的为15-20mL。搅拌3小时，过滤，得固体产物；将固体再次分散在正己烷中，以每克所用式1化合物计算，优选加入5-15mL的正己烷，更优选的为5-10mL，搅拌3小时，过滤，得到式2的固体产物，在空气中晾干。 

然后将式2的固体产物溶于乙醇中，溶剂量为每克式2化合物溶于13mL溶剂。以气体形式或以水溶液形式添加氨。优选的，根据本发明，使用水溶液形式的氨，尤其优选含有25%（w/w）氨的水溶液（NH₄OH）形式。添加初期，需在0-10℃的冰水浴中进行。此处以每摩尔所用式2化合物计算，优选添加2-20mol，尤其优选6-16mol，更优选6-13mol的氨。 

反应完全，旋转蒸发加热浓缩溶剂，优选的加热温度为40-55℃，更优选的为45-50℃；浓缩体积至1/5~1/8，优选1/8。然后加入乙酸乙酯和乙二醇二甲醚搅拌分散固体，以每克所用式2化合物计算，优选加入5-20mL的乙酸乙酯，更优选的为10-15mL；乙二醇二甲醚优选加入1-10mL，更优选为2-5mL；搅拌3小时，过滤，得到式3的固体产物，在空气中晾干。 

将式3化合物溶于四氢呋喃和水5:1的混合溶剂中，以每克所用式3化合物计，加入30mL混合溶剂，搅拌溶解，加入碱，本发明优选的碱为碳酸钾；然后室温滴加氯甲酸正己酯，按照本发明，优选的先滴加一个当量的氯甲酸正己酯，反应6小时后，再滴加0.2当量的氯甲酸正己酯。 

反应完全，分液，水相用有机溶剂提取，合并有机相，干燥，脱溶。粗产物溶于惰性溶剂中重结晶。本发明优选的溶剂的丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺/水，丙酮/水，四氢呋喃/水，更优选的为丙酮， 2-甲基四氢呋喃。