[发明专利]人sDR5蛋白或sDR5-Fc抗体融合蛋白作为心肌梗死治疗药物的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及人sDR5（soluble death receptor 5，sDR5）蛋白和sDR5-Fc抗体融合蛋白（sDR5-Fc）的药用用途，尤其是人sDR5蛋白和sDR5-Fc抗体融合蛋白作为心肌梗死急救和治疗药物的应用。

背景技术

急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）是指心肌的缺血性坏死，为在冠状动脉病变的基础上，冠状动脉的血流急剧减少或中断，使相应的心肌出现严重而持久的急性缺血，最终导致心肌的缺血性坏死。

急性心肌梗死是严重危害人类健康的心血管急危重症。我国心肌梗死的发病率为50/10万左右，每年死于心肌梗死及其并发症的人数已超过100万，且随着人口老龄化程度的加剧，AMI发病率逐年攀升。另外值得注意的是，AMI发病年龄年轻化趋势也日趋严重。世界卫生组织有报告指出，即使从现在开始就采取有力的预防措施，我国心血管疾病发病率的上升趋势也将持续到2020年左右。

临床研究证明：心肌缺血及缺血-再灌注过程均会造成严重的损伤，引起心肌细胞死亡。目前，临床对于急性心肌梗死的治疗仅包括：1）监护和一般治疗；2）解除疼痛；3）心肌血流再灌注，包括介入（PTA）和溶栓；4）消除心律失常；5）控制休克等在内的对症治疗和血运重建，尚没有直接基于心肌细胞死亡机制的治疗药物，这主要受限于对心肌细胞的死亡机制还不够清楚。所以，对心肌细胞的死亡机制进行深入研究，并在此基础上开发效果好、特异性强、作用快、副作用少的心肌梗死治疗药物迫在眉睫。

细胞死亡包括坏死（necrosis）和凋亡（apoptosis），其中坏死曾一度被认为是心肌梗死的主导因素。近年来，凋亡在心肌梗死中的作用日益受到重视。死亡受体5（Death receptor，DR5）与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF－related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）结合所激活的死亡受体通路，可通过招募相关蛋白形成DISC（death-inducing signaling complex），进而级联式活化Caspase-8、3等，引起细胞凋亡。全长的DR5是含有411个氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白。可溶性死亡受体5（soluble DR5，sDR5）因缺乏跨膜区域不能在细胞膜上表达而被分泌至细胞外。sDR5在正常人外周血中表达较低，因其具有与TRAIL配体相结合的胞外段完整结构，可与细胞膜上的死亡受体竞争性结合TRAIL分子，从而阻断TRAIL诱导的细胞凋亡。

有研究表明：sDR5可通过阻断TRAIL诱导的细胞凋亡来减轻乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝细胞损伤（参见：Yu-Gang Liu , Su-Xia Liu , Xiao-Hong Liang et al. Blockade of TRAIL pathway ameliorates HBV-induced hepatocyte apoptosis in an acute hepatitis model. Biochemical and Biophysical Research Communications 352 (2007) 329–334）及改善因缺血造成的中枢系统损伤（参见：Min Cui , Limei Wang , Xiaohong Liang et al. Blocking TRAIL-DR5 signaling with soluble DR5 reduces delayed neuronal damage after transient global cerebral ischemia. Neurobiology of Disease 39 (2010) 138–147）。目前，sDR5对于同样因缺血引起的心肌梗死是否存在治疗作用，国内外尚无报道。

    急性心肌梗死及血运重建后再灌注损伤的发生与心肌细胞的过度凋亡密切相关，针对凋亡发生的信号转导通路，利用sDR5与膜型DR5竞争结合TRAIL，使TRAIL不能启动凋亡程序的发生，这样可减少心肌梗死范围，延长心肌细胞死亡“窗口期”，改善患者长期预后。

发明内容

本发明目的在于研究人sDR5和sDR5-Fc抗体融合蛋白通过阻断/封闭TRAIL-死亡受体通路来减少心肌细胞凋亡的作用，并进一步提供人sDR5和sDR5-Fc抗体融合蛋白作为心肌梗死治疗药物的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：