[发明专利]丁苯那嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，尤其涉及一种丁苯那嗪的合成方法。

背景技术

丁苯那嗪最早在瑞士上市，最初用于精神分裂症的治疗。在2008年8月经美国食品和药品管理局（FDA）以快速审批资格批准上市，成为首个且唯一的在美国治疗亨廷顿舞蹈症（HD）的药物。HD是一种遗传性、致死性脑部变性疾病，以人格改变、言语不清、情绪不稳、不自主运动和醉态为特征。通常于中年发病，由于大脑尾状核中细胞死亡，逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽能力，病情大约会持续发展15~20年，并最终导致死亡。丁苯那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2（VMAT 2）来降低单胺类化合物，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等的供应从而产生药理活性。丁苯那嗪除了抑制VMAT 2外，同时还能对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。丁苯那嗪是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的抗精神药相比，丁苯那嗪不会引起迟发型运动障碍。

一条生产成本低，且操作简单的制药工艺，对于丁苯那嗪在精神分裂症治疗及其它方面的应用将有很大的推动作用。

Osbond ¹ 等报道合成丁苯那嗪的方法中采用昂贵且易燃的四氢铝锂作为还原剂，而且中间体不易制备，总收率低。

Szantay 等人报道了从 6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉和3-异丁基-3-丁烯-2-酮合成丁苯那嗪的方法。该方法的缺点是3-异丁基-3-丁烯-2-酮的制备收率很低，容易聚合，而且毒性较大。

专利WO 080582612 报道合成丁苯那嗪的方法是先将5-甲基-2-己酮与二甲胺盐酸盐与多聚甲醛反应生产3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，再将3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与碘甲烷反应生成季铵盐，该季铵盐再与 6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应生成丁苯那嗪。该方法的缺点是5-甲基-2-己酮进行 Mannich反应制备 3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮时，生成异构体 1-（二甲基氨基）-6-甲基-3-庚酮（含量高达30%），而且异构体与产品的沸点较接近，不能采用精馏的方法提纯，导致纯化困难，需要柱层析分离纯化，而且反应收率极低（16%），需要回收过量的5-甲基-2-己酮原料。此外，还要使用毒性大且价格昂贵的碘甲烷。

专利 CN 102120742和文献²报道以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经1-溴-2-甲基丙烷烷基化得到2-异丁基乙酰乙酸乙酯。2-异丁基乙酰乙酸乙酯再与甲醛和二甲胺盐酸盐水溶液进行 Mannich反应，然后水解脱羧基。用酸碱洗涤和蒸馏提纯粗品得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与 6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应生成丁苯那嗪。该方法的缺点是制备3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，需要使用价格比较贵的1-溴-2-甲基丙烷，以及使用大量碳酸钾和大量甲基叔丁基醚溶剂，不易过滤，操作步骤多且复杂，产率较低（20%），以上缺点导致原料成本较高，回收溶剂成本较高，产生大量固体废料；合成丁苯那嗪时，使用大量丙酮作为溶剂，而且收率较低。

[1] Osbond J.M., J.Chem.Soc., 1961, 4711.

[2] Yu Q.S., Luo Y.W., X Y., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1,105.

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种丁苯那嗪的合成方法，具有廉价、较高的化学区域选择性和操作简便的特点。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤：步骤一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液为起始原料，反应制得四甲基甲烷二胺；步骤二，将步骤一得到的四甲基甲烷二胺溶于有机溶剂中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，进行胺甲基化反应得到中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步骤三，将步骤二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐反应，制得丁苯那嗪。其合成路线如下：

优选的，上述的丁苯那嗪的合成方法，其中：所述步骤二中的有机溶剂为甲基叔丁基醚，乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。