[发明专利]苯并吡喃三萜，其药物组合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然药物化学领域，具体地涉及一组苯并吡喃三萜类化合物，其制备方法，以及以该类化合物为活性成分的药物组合物，及其在抗肿瘤，抗真菌，昆虫拒食以及杀线虫中的应用。

背景技术：

毒鼠子属（Dichapetalum）植物为灌木或小乔木，全世界约有120种，主要分布于热带地区。中国有2种，分别为海南毒鼠子（D. hainanense）和滇毒鼠子（ D. gelonioides），分布于广东、海南和云南。毒鼠子属植物大多具有毒性，家畜取食后会出现中毒症状，研究报道为该植物中的含氟化合物引起（Ohagan et al., Phytochemistry 1993, 33, 1043-1045）。在非洲热带地区，毒鼠子属植物作民间药被用于治疗黄疸和溃疡等疾病。关于毒鼠子属提取的苯并吡喃三萜类化合物未见报道，它们的抗肿瘤、抗菌、拒食、杀线虫生物活性未见报道。

发明内容：

本发明通过对中国产毒鼠子的化学成分和生物活性研究，旨在提供一组新的苯并吡喃三萜类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物，抗菌剂，拒食剂和杀线虫剂中的应用。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

下述结构式所示的苯并吡喃三萜类化合物1-14：

化合物1-14的制备方法，取毒鼠子的茎，用有机溶剂丙酮、甲醇、乙醇直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂冷浸或热回流提取后再用氯仿或乙酸乙酯萃取得到总浸膏，经反复柱层析得到化合物1-14。

更具体地制备方法为：将毒鼠子叶或茎或根阴干，粉碎到30目，用甲醇在室温条件下浸提3次，每次24 h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏，用适量蒸馏水稀释后用乙酸乙酯萃取3-4次，减压浓缩后得到富集三萜类化合物的乙酸乙酯萃取部分；乙酸乙酯部分用氯仿/丙酮溶解后用硅胶200-300目板样，以短粗型硅胶柱进行粗分离，以1:0-0:1氯仿/丙酮进行梯度洗脱，每1000 mL为一个馏分，共300份，TLC检测合并相同部分，得到6个主要部分，将9:1氯仿/丙酮部分进行中压液相MCI柱层析，以70%-100%甲醇/水进行梯度洗脱，得到5个部分，其中85%洗脱部分以15:1石油醚/丙酮为洗脱溶剂进行硅胶柱层析分离，每100 mL为一个馏分，共收集100份，其中30-68份经反复丙酮重结晶得化合物1；8:2氯仿/丙酮部分经MCI柱层析，以70%-100%甲醇/水进行梯度洗脱，得到5个部分，其中3和4部分即85%和90%洗脱部分经反复硅胶柱层析和Sephadx-LH20丙酮柱层析反复纯化得到化合物2,5,6,7；剩余部分经HPLC 85%甲醇/水半制备获得化合物3和4，HPLC 90%甲醇/水获得化合物8和9；8:2和7:3氯仿/丙酮交叉部分经MCI柱层析，甲醇/水75%和80%洗脱部分进行中压硅胶柱层析，以10:1石油醚/乙酸乙酯为洗脱溶剂，每100 mL为一个馏分，共收集150份，其中30-60份以35:1石油醚/异丙醇为洗脱剂进行硅胶柱层析，每100 mL为一个馏分，共收集120份，其中40-95份经Sephadx-LH20柱层析纯化和反复丙酮重结晶分别得到化合物10,11和12；7:3氯仿/丙酮部分经MCI柱层析，以50%-100%甲醇/水进行梯度洗脱，得到6个部分，其中2和3部分合并以30:1氯仿/甲醇为洗脱剂进行中压硅胶柱层析，每100mL为一个馏分共收集100份，其中26-68份经Sephadx-LH20氯仿/甲醇1:1柱层析纯化得化合物13；剩余部分经HPLC半制备液相85%甲醇/水获得化合物14。

药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物1-14中的任一化合物和药学上可接受的载体。

抗肿瘤药物，含有治疗有效量的化合物1-14中的任一化合物和常规辅剂。

抗菌剂，含有化合物1-14中的任一化合物和常规辅剂。

拒食剂，含有化合物1-14中的任一化合物和常规辅剂。

杀线虫剂，含有化合物1-14中的任一化合物和常规辅剂。

化合物1-14中的任一化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

化合物1-14中的任一化合物在制备抗菌剂中的应用。

化合物1-14中的任一化合物在制备拒食剂中的应用。

化合物1-14中的任一化合物在制备杀线虫剂中的应用。