[发明专利]一种具有治疗糖尿病功效的中药活性成分

说明书

技术领域

本发明属于中药学、内分泌学和分子药理学相结合的领域，具体涉及中药栀子的活性成分栀子苷（geniposide），栀子苷作为一种胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，通过特异性激活GLP-1R信号通路，通过保护胰岛细胞生存，进而达到实现降低糖尿病模型小鼠血糖水平的功效，在此基础上可进一步开发出含栀子苷的治疗糖尿病的药物。

背景技术

近年来糖尿病（Diabetes Mellitus），尤其是2型糖尿病（Type 2Diabetes Mellitus,T2DM）已成为与心血管疾病，肿瘤并列的发病率和死亡率最高的三大非传染性疾病之一。β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心环节，是糖尿病发生、发展的病理生理基础，β细胞再生及功能修复成为近年来糖尿病研究领域的重要方向。

栀子：别名黄栀子、山栀、白蟾，是茜草科植物栀子的果实。目前，栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的第l批药食两用资源，具有护肝、利胆、降压、镇静、止血、消肿等作用，在中医临床常用于治疗黄疸型肝炎、扭挫伤、高血压、糖尿病等症。栀子中含有40余种生理活性物质,其中为国内外所公认的中药栀子有效成分为环烯醚萜类物质。栀子所含的环烯醚萜类物质包括栀子苷、京尼平苷、羟异栀子苷、栀子苷酸等,其中活性成分最高的是栀子苷和京尼平苷。栀子苷的化学式：

近年来肠促胰素（incretin）的发现极大地拓宽了人们对2型糖尿病发病和治疗的理念，开辟了全新的研究空间。肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等。其中GLP-1是近年来2型糖尿病治疗新靶点。GLP-1在肠道L细胞内合成并分泌，通过与其受体结合激活下游信号通路，主要生理作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌，从而降低餐后血糖。GLP-1对β细胞的直接保护作用备受关注，它能够上调胰岛素基因表达，直接减少β细胞凋亡，促进β细胞增殖再生，促进胰岛素合成作用，有益于改善β细胞功能。然而，内源性GLP-1和GIP的半衰期很短，通常在数分钟内就会被体内二肽基肽酶4（DPP-4）降解。GLP-1受体激动剂，DPP-4抑制剂的研发成为治疗T2DM的新策略。基于GLP-1的药物近年来在我国陆续进入临床应用。目前已在中国上市的GLP-1受体激动剂如艾塞那肽和利拉鲁肽，DPP-4抑制剂类有例如西格列汀、沙格列汀及维格列汀。基于GLP-1效应的新药研发依旧是目前糖尿病治疗药物研发热点。

发明内容

本发明要解决的技术问题：

已知中药栀子能用于糖尿病的治疗，但是其作用机制一直未被揭示，本发明则通过大量的研究，解决了如下长期困惑了糖尿病治疗领域的问题：中药栀子的降糖功效是通过其活性成分栀子苷，而栀子苷则是潜在的一种GLP-1受体激动剂，具有保护胰岛β细胞、降低血糖功效的特性。本发明解决了长期以来学术界一直对栀子治疗T2DM作用机理未知的技术问题，在作用机理明确以后，即可以在进一步的工业化生产中大规模的生产出含栀子苷的治疗2型糖尿病特效药物。

本发明采用的技术方案：

一种来源于中药栀子的具有治疗糖尿病功效的药物，其有效成分为从中药栀子提取出的栀子苷，将栀子苷作为GLP-1受体激动剂，通过特异性激活GLP-1R信号通路的途径来保护胰岛β细胞，从而实现降低体内血糖水平的功效。

本发明的有益效果：

中国糖尿病患者最新数量已近1亿，是世界上糖尿病患者人数最多的国家。现有治疗药物存在各种不足：例如促进胰岛素分泌剂磺脲类易发生低血糖、双胍类轻者有消化道胃肠反应重者乳酸性酸中毒、α葡萄糖苷酶抑制剂不宜用于胃肠道功能紊乱者、胰岛素增敏剂有全身水肿的副作用故心力衰竭者慎用。而中医药治疗糖尿病历史悠久，疗效确切，价格便宜，服用安全，因此本发明对从天然中药中寻找出新型抗糖尿病活性化合物具有重要意义。

附图说明

图1为栀子苷对糖尿病模型小鼠的降糖作用（con对照组，con/gen对照+栀子苷组，diabetes糖尿病模型组，diab/gen糖尿病+栀子苷组）。

图2为显微镜下纯化后培养的小鼠胰岛细胞团。

图3为分离纯化培养的小鼠胰岛β细胞在不同培养条件下增殖与凋亡比例（5.5=5.5mM葡萄糖，33.3=33.3mM葡萄糖，ILIF=IL-1β+IFN-γ）。

图4为scramble siRNA及siGLP-1R处理的Ins1细胞中GLP-1R基因及下游信号通路主要成员Akt激活表达水平的比较。