[发明专利]埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本申请是中国申请200980100666.1号的分案申请，申请日2009年07月07日，发明创造名称埃克替尼盐酸盐及其制备方法、晶型、药物组合物和用途。 

本发明涉及4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐及其新的晶型；本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，所述化合物治疗癌症的用途以及相关的中间体化合物。 

背景技术

酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白，它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。其中一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶。这些受体会在许多主要的人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肝脏、膀胱、胸、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。 

EGFR表达于多种类型的肿瘤细胞，和其配体EGF、TGF-α（Transforming GrowthFactor-α，转化生长因子-α）结合后，激活细胞浆部分的激酶，导致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通过不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等，和肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药性密切相关。 

在分子生物学和临床应用上已经证明，EGFR激酶抑制剂能阻断和癌细胞增殖、转移等相关的EGFR信号传导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。 

两个化学结构上类似的口服EGFR激酶抑制剂吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康公司）于2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，盐酸厄洛替尼（特罗凯，罗氏及OSI公司）于2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。 

中国专利文献CN1305860C(公开号)在说明书29页实施例15中的化合物23已经公开了4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4的结构信息，该化合物是一种游离碱。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种如下结构式Ⅰ的4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐： 

本发明的发明人也令人惊奇地发现上述结构式I的化合物可以以一种以上的晶型存在。发明人将这些晶型简称为晶型I，II，III和IV。上述结构式I的化合物及其相应的晶型具有更好的溶解性和代谢特性，是临床用药的优选形式。为了描述上的方便，在本发明的下文中，结构式I的化合物“4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐”将简称为“盐酸埃克替尼”，而游离碱“4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4”将简称为“埃克替尼”。 

本发明一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型I，如附图1和2所示，其X射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角的谱峰（其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”）： 

本发明的发明人发现晶型I是比较稳定的晶型，并且晶型I的粒度细，分布均匀，平均粒径（D₉₀）在1-10μM左右，可给制剂的制备工艺带来方便。 

本发明的又一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型II，如附图3和4所示，其X-射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角谱峰（其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”）： 

本发明的又一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型III，如附图5和6所示，其X-射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角谱峰（其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”）： 

本发明的又一方面提供了盐酸埃克替尼的晶型IV，如附图7和8所示，其X-射线粉末衍射谱图中典型地具有如下衍射角谱峰（其中“晶面间距”即附图中所示“d-值”）： 

上述的晶型仅仅概括了主要的峰（也就是最特征、显著、独特和/或可再现的峰），附加峰可使用常规方法从衍射图中得到。上述的主峰可再现并且在误差限度内（在上次给定小数点位置±2,即所述值±0.2）。 

本发明的又一目的在于提供如结构式Ⅰ化合物的制备方法： 

方法一： 

方法二： 

方法三： 

其中化合物BPI-02采用重结晶工艺。