[发明专利]钩藤碱和异钩藤碱的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于合成方法技术领域，尤其涉及一种钩藤碱和异钩藤碱的合成方法。

背景技术

钩藤是临床常用中药,也是一些著名复方如天麻钩藤饮《杂病证治新义》、羚角钩藤汤《通俗伤寒论》的主药,具有清热平肝、熄风止痉的功能。钩藤中的主要活性成分为钩藤碱和异钩藤碱。现代研究证明它们具有降血压、抗心律失常、舒张血管平滑肌、镇静、脑保护、逆转肿瘤多药耐药性等多种活性1。钩藤碱和异钩藤碱在钩藤中的含量很低，如果能够进行人工合成将会避免对资源的破坏。虽然它们的结构看起来不算太复杂，但要构建具有多个手性中心的螺环结构也并不容易，所以成功的合成工作并不是很多。虽然以氧化色胺与裂环马钱素为原料的半合成策略合成钩藤碱和异钩藤碱已经取得了成功，但先把裂环马钱素还原、水解糖苷，再与氧化色胺缩合形成产物。路线长、氧化色胺也不易得到。而且估计在生物体中很可能是经过了另外一种途径，即色胺与裂环马钱素先缩合，然后水解糖苷、还原、氧化重排。现有钩藤碱和异钩藤碱的合成方法钩藤碱和异钩藤碱的产率低。

发明内容

本发明就是针对上述问题，提供一种产率高的钩藤碱和异钩藤碱的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

（1）取色胺和裂环马钱素放入烧瓶中，加水和冰醋酸，60℃反应2～5天。反应结束后减压蒸出溶剂得产物。

（2）取上述得到的产物，β-葡萄糖苷酶，37℃反应2～5天；反应液冷却后用氯仿萃取3次，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，得到化合物。

（3）取上述化合物溶于甲醇中，加Pd/C毫克，置于加氢反应釜中室温加氢6小时；反应结束后，过滤除去催化剂；滤液加固体无水碳酸钠和硫酸二甲酯进行甲基化反应；减压除去溶剂后，过硅胶柱分离得到混合物。

作为一种优选方案，本发明所述步骤（1）60℃反应3天。

作为另一种优选方案，本发明所述步骤（2）37℃反应3天。

本发明有益效果。

本发明以色胺和裂环马钱素为原料合成钩藤碱和异钩藤碱，产率高；同时制备其衍生物进行构效关系研究，可能会发现活性更好的衍生物，进行新药开发。本发明以色胺与裂环马钱素缩合，然后水解糖苷、氧化重排等步骤合成钩藤碱与异钩藤碱。为这两种重要生物碱提供新的合成路线，同时为其生物合成机制研究提供有用的信息。

具体实施方式

本发明采用如下技术方案。

（1）取色胺和裂环马钱素放入烧瓶中，加水和冰醋酸，60℃反应2～5天。反应结束后减压蒸出溶剂得产物。

（2）取上述得到的产物，β-葡萄糖苷酶，37℃反应2～5天；反应液冷却后用氯仿萃取3次，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，得到化合物。

（3）取上述化合物溶于甲醇中，加Pd/C毫克，置于加氢反应釜中室温加氢6小时；反应结束后，过滤除去催化剂；滤液加固体无水碳酸钠和硫酸二甲酯进行甲基化反应；减压除去溶剂后，过硅胶柱分离得到混合物。

所述步骤（1）60℃反应3天。

所述步骤（2）37℃反应3天。

本发明可采用如下仪器与试药。

裂环马钱素从忍冬叶中提取，色胺和葡萄糖苷酶。EQUINOX-55型傅里叶红外分光光度计，Thermo LTQ-XL电喷雾电离串联质谱，紫外可见分光光度计（。高效液相色谱仪带二极管阵列检测器。

可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。