[发明专利]2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗癌活性的2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法。

背景技术

苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物结构与喹唑啉、吡咯并嘧啶、噻吩并嘧啶、吡啶并嘧啶类化合物相似，具有广谱的生物活性，如抗癌、抗炎、抗菌等活性。

Bridges等人 (Bridges A. J., et al.. WO1995019970, 1995-07-27. ) 研究发现苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的作用，对人体表皮癌细胞A431的IC₅₀值为740nmol/L。2005年，Hurley等人 (Hurley L. H., et al.. US20050239794, 2005-10-27.) 报道了一系列苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及用途，其中一些化合物属于多靶点的激酶抑制剂，对GIST882癌细胞株和胰腺癌细胞株MIAPaCa和PANC-1具有良好的抑制作用。

2006年，Harris等人 (Harris N., et al.. WO20060050965A1, 2006-5-18.)研究发现苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物作为组胺调节剂可用于治疗内风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎以及其他炎症性疾病。2009年，Ramsden (Ramsden N.. EP2020412A1, 2009-02-04)研究发现，苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物具有调节组胺H4受体、预防并治疗组胺H4受体介导的多种免疫疾病及炎症反应 。

Kamble等人 (Kamble D. G., et al.. Indian J. Heter. Chem., 1999, 9: 23-26) 以庆大霉素作为对照药剂，测试了苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制活性，发现它对大肠杆菌具有抑制效果。2003年，Bodke 等人 (Bodke Y., et al.. Indian Chem. Soc, 2003, 80: 187-189) 研究发现，一些苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物具有抗金黄色葡萄球菌以及抗大肠杆菌的活性。 

发明内容

以具有抗癌活性的苯并呋喃并嘧啶类化合物为先导化合物，设计合成一系列结构新颖的2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物，进行抗癌活性的研究。其结构通式如下：

式中：取代基R可为卤素原子、硝基、氨基或胺基取代基，其中，胺基取代基是指脂肪胺取代基、芳香胺取代基或酰胺取代基。

    本发明以5-硝基水杨醛、盐酸羟胺、醋酸酐、溴乙酸乙酯、乙醇钠、尿素、三氯氧磷为原料，以冰乙酸、丙酮、乙醇、二氯甲烷、异丙醇为反应溶剂，经六步合成，合成路线如下：

第一步：2-羟基-5-硝基苯甲腈的合成

将5-硝基水杨醛加入到冰乙酸中，加入盐酸羟胺，加热回流1-5h后蒸出冰乙酸，加入醋酸酐，加热回流1-6h后，减压蒸馏出醋酸酐，冷却后加入氢氧化钠溶液调节pH至5-6，得黄色固体，抽滤后水洗，滤饼烘干，得2-羟基-5-硝基苯甲腈。

5-硝基水杨醛：盐酸羟胺=1:1-1.5(摩尔比)

反应温度：25-135℃

反应时间：2-11h

第二步：2-氰基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯的合成

将2-羟基-5-硝基苯甲腈加入到丙酮中，溶解后加入碳酸钾和溴乙酸乙酯，加热回流8-12h，反应完成后冷至室温，过滤掉固体，固体用丙酮液洗涤三次，合并丙酮液，浓缩后得固体，固体重结晶得产物2-氰基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯。

2-羟基-5-硝基苯甲腈：溴乙酸乙酯：碳酸钾=1:1-1.5:1-1.5(摩尔比)

反应温度：25-56℃

反应时间：8-12h

第三步：3-氨基-5-硝基-2-苯并呋喃甲酸乙酯的合成

将2-氰基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯加入到乙醇中，溶解后加入乙醇钠，加热回流1-4h，反应完成后浓缩得固体，固体用水洗涤后烘干得产物3-氨基-5-硝基-2-苯并呋喃甲酸乙酯。

2-氰基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯：乙醇钠=1:1-1.5(摩尔比)