[发明专利]1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型抗糖尿病药物二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂维格列汀中间体的制备方法。

背景技术

维格列汀是由诺华制药公司研制的特异性二肽酰肽酶IV(DPP-4)抑制剂，主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。维格列汀化学名：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈（Ⅰ）化学结构式：

式Ⅰ

合成该化合物的关键中间体为1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）

式Ⅱ

在文献Beiletein Jouenal of Organic Chemistry，2008，4：20-22中报道了1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷的制备方法，以L-脯氨酸（Ⅲ）为起始原料，与氯乙酰氯反应生成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酸（Ⅳ），经氨化反应得到1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺（Ⅴ），再经三氟乙酸酐(TFAA)脱水得到关键中间体1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）。

该方法中由于1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺（Ⅴ）经三氟乙酸酐脱水得到1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）的反应进行不完全，造成产物的纯度低，杂质多，使药物维格列汀的纯化很困难。

发明内容

本发明针对1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺（Ⅴ）经三氟乙酸酐脱水得到1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）的反应存在的问题，提供了一种原料成本低、操作简单、所得成品纯度高，更适于工业化生产的制备1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）的方法。

本方法以1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺（Ⅴ）为原料；N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃、1，4-二氧六环或二氯甲烷、氯仿等为溶剂；三氯氧磷或三氟乙酸酐为脱水剂；三乙胺、吡啶或N,N-二甲基甲酰胺为缚酸剂;得到高纯度的目标产物1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）。

三氯氧磷或三氟乙酸酐与原料（Ⅴ）的摩尔比为1～10∶1，优选2～5∶1。

缚酸剂与脱水剂的摩尔比为1～5∶1，优选1～2∶1（当DMF同时作为溶剂和缚酸剂除外）。

所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环或二氯甲烷、氯仿等。优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1，4-二氧六环。

反应温度为0～60℃，优选0～30℃。

反应时间为1～6小时，优选3～4小时。

附图说明

图1为1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例

实施例1

反应瓶中加入40ml无水DMF，冷却至0℃，缓慢滴加12ml三氯氧磷（0.13mol），滴加完毕保持0~5℃，搅拌反应30分钟。随后分批加入1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺5g（0.026mol），加料完毕升温至40℃，搅拌反应3小时。TLC监测反应完成。加入冰水400ml，饱和碳酸氢钠水溶液调PH值8~9，用150ml乙酸乙酯萃取反应液，将有机层水洗，无水硫酸钠脱水干燥后，减压浓缩，残液加入混合溶剂（乙酸乙酯∶异丙醚=1∶3）搅拌20分钟，静置析晶，得白色或浅黄色固体粉末4.1g，收率：91%。mp.54~57℃，¹HNMR，δppm（CDC₃）:2.10-2.40（m，4H,2，3-CH₂）,3.54-3.73(m，2H,4-CH₂)，4.03-4.21(m，2H,5-CH₂)，4.76-4.86(m，1H,1-CH)。

实施例2