[发明专利]一种新的L-赖氨酸碱溶液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生化药领域，涉及氨基酸的纯化技术。

背景技术

腺苷蛋氨酸是存在于动物组织和体液中的一种生理活性因子，它作为甲基供体(转甲基作用)和生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转硫基作用)参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。现已发现，肝硬化时肝腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶(催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化)的活性显著下降(-50％)所致。这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。结果使肝硬化患者饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸利用度的下降。而且这种代谢障碍还造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。有研究证明体内蛋氨酸累积可导致其降解产物(如硫醇，甲硫醇)在血中的浓度升高，而这些降解产物在肝性脑病的发病机理中起重要作用。由于腺苷蛋氨酸以使巯基化合物合成增加，但不增加血循环中蛋氨酸的浓度，给肝硬化患者补充腺苷蛋氨酸可以使一种在肝病时生物利用度降低的必需化合物恢复其内源性水平。药用SAMe由德国基诺药厂首先生产(商品名：思美泰)并应用于临床，目前该药在意大利、西班牙、俄罗斯、法国等国主要用于治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠性肝内胆汁郁积、药物性胆汁淤积、PBC、病毒性肝炎和酒精性胆汁淤积等肝病、胰腺炎和抗抑郁。此外，该药还可有效预防和治疗各种器官移植术后的肝损害。

注射用腺苷蛋氨酸是以稳定的丁二磺酸盐的形式存在。现在市售注射用腺苷蛋氨酸丁二磺酸盐，是冻干粉针的形式，其溶液的PH值是1.0-2.0，无法直接注射使用，必须为每支粉针配一支PH值为10.0-10.6的L-赖氨酸(碱)溶液的专用溶解溶剂来中和腺苷蛋氨酸丁二磺酸盐，使其PH值达到6.0-8.0安全范围。

赖氨酸是构成蛋白质的基本单位，是合成人体激素、酶及抗体的原料，参与人体新陈代谢和各种生理活动，赖氨酸是人体必需氨基酸，在各种氨基酸输液配方中基本上都有。赖氨酸还可作为利尿药的辅助治疗剂，治疗因血中氯化物减少所致的铝中毒；可与酸(如水扬酸)作用生成盐，以减轻不良反应；与蛋氨酸合用能抑制重高血压病；同时赖氨酸也是优良的血栓预防剂。在其他用途如多肽合成化学、生化研究、赖氨酸衍生物制备等方面，L-赖氨酸的需求也日益增加。目前，L-赖氨酸一般以L-赖氨酸盐酸盐的形式供应市场，游离的L-赖氨酸极易潮解，因具有游离氨基而易发黄变质，并有刺激腥味，难于长期保存。L-赖氨酸盐酸盐则比较稳定，不易潮解，便于保存。但在临床应用上，如人体注射等赖氨酸盐酸盐不能完全取代赖氨酸发挥作用，所以获得高纯度且稳定的L-赖氨酸是非常必要的。

游离L-赖氨酸可由L-赖氨酸盐酸盐制备，目前国内L-赖氨酸的提取工艺普遍采用强阳离子交换法，也有少量研究用阴离子交换法，但都是需要吸附和洗脱两步，存在周期长、收率低、成本高、三废严重等弊病。且在浓缩和干燥过程中的高温加快了L-赖氨酸碱的氧化。

文献报道过的L-赖氨酸的制备方法主要有：

英国曾经成功地开发了将胱氨酸发酵液通过732阳离子交换柱分离出精氨酸、组氨酸和赖氨酸的方法。

前苏联有过用732阳离子交换法从胱氨酸发酵液中提取精氨酸、组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和异亮氨酸的报道。

精细有机化学品技术手册(下册)，科学出版社，1992年第一版，1207页所述的赖氨酸制备方法是；赖氨酸盐酸盐溶液(PH2-3)上强阳离子交换柱，赖氨酸被吸附后用氨水洗脱，然后通过减压蒸馏方法除去多余的氨水进行浓缩。

陈金河和翁连进曾尝试过L-赖氨酸在pH 5～6之间上732阳离子交换树脂，结果吸附平衡时间为15min。