[发明专利]一种含替罗非班的注射液

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及替罗非班注射液及其制备方法。

背景技术

替罗非班( 英文名：Tirofiban) 是一种非肽类的血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa 受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用。其化学名称为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上多使用其盐酸盐一水合物，即盐酸替罗非班一水合物，其结构式如下图所示：

盐酸替罗非班为血小板抑制剂的盐类化合物。主要用于治疗急性冠脉综合症病人，也适用于冠脉缺血综合证病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术，盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难冶性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。本品注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有：50ml∶12.5mg、250ml∶12.5mg和500ml∶25mg，上市说明书记载了该药的详细处方如下：

中国专利CN1158107C公开了一种使用柠檬酸(又名：枸橼酸)盐作为缓冲剂的替罗非班注射液，其稳定性达18个月以上，中国专利CN1322863C公开了用盐酸作为pH调节剂调节溶液pH，其稳定性指标优于使用缓冲液的组方，但长期储存仍无法克服溶液中出现颗粒的情况。

为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种可长期放置，更为稳定的盐酸替罗非班注射液。我们在对该注射液的处方和工艺进行了详尽的研究，对处方就行了研究，发现加入甘油之后，注射液中可见异物和不溶性微粒就明显少于未加入甘油的制剂，同时发现在存储过程中杂质A、B的含量明显低于未加入甘油的制剂。

发明内容

本发明提供一种可长期放置，更为稳定的盐酸替罗非班注射液。

本发明的注射液由替罗非班或其盐，水合物、药学上可接受的渗透压调节剂，pH调节剂、稳定剂甘油（甘油在作为稳定剂的同时，还可以起到渗透压调节剂的作用）缓冲体系和水组成。其中甘油含量为2%（V/V）。替罗非班为盐酸替罗非班一水合物，浓度以替罗非班计为0.05mg /ml ～ 0.25mg/ml。pH缓冲体系为枸橼酸盐缓冲体系，浓度以枸橼酸钠计为0.01%-0.5%（m/v）。pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。渗透压调节剂为氯化钠。

本发明的盐酸替罗非班注射液，配方组成如下：

优选的本发明的盐酸替罗非班注射液，配方组成如下：

本发明的盐酸替罗非班注射液，其制备方法如下：取盐酸替罗非班，粉碎至10-40um，取全量80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班，搅拌使溶解，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容即得。

盐酸替罗非班在临床上需要长时间滴注或推注，故一般采取大容量注射液的制剂形式，以方便临床应用，目前常用的浓度(以替罗非班计)为0.05mg/ml～0.25mg/ml。常用的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油等，其用量使注射液达到生理等渗或偏高渗状态即可。

为此，本发明设计了三种规格的静脉注射用输液剂。三种规格的替罗非班注射液处方和工艺如下：

规格A.50ml：12.5mg

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热。

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至规定量。

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物。

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约6.0。

6）以50ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，50ml/瓶。

7）将上述所得样品热压灭菌，温度121℃，时间15min。

8）灯检，即得。

规格B.250ml：12.5mg

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热。