[发明专利]C-3,11,12,20-四取代C-21甾体类衍生物及其药物组合物和其在医药中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及一种天然化合物为活性成分的的抗癫痫药物，更具体地，涉及天然生理活性物质C-3,11,12,17-四取代C-21甾体衍生物及其药物组合物和其在制备治疗癫痫病的药物中的应用。

背景技术：

癫痫(epilepsy)俗称“羊癫疯、羊角风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。该疾病由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同，而有多种多样的症状。这些症状包括相对常见的、显著的运动症状和在强直陈挛性发作中可见的意识丧失，还有在多种运动功能中观察到的陈发改变，例如感觉、嗅觉、视觉的改变以及更高功能，例如情绪、记忆、语言和洞察力的改变。其中，痉挛是典型的癫痫症状之一，常伴随僵直性、间接性的不随意运动，也有不伴随痉挛的发作类型。另外、可能出现突然丧失意识、记忆，突然昏倒，四肢抽搐，口吐白沫，大声喊叫等症状，癫痫发作大多数属于暂时性，一般数分至数十分钟即恢复如常人。但是癫痫具有病历长，反复发作的特点，由此引发的后遗症甚至能造成智能障碍。一旦患上癫痫，就很难根治。较轻微的能用药物控制发作，抗惊痫药物治疗将是终身的。当药物不能控制癫痫发作时，必须作手术治疗，但费用、风险极高，而且仍需终身服药。

据WHO统计，目前全球癫痫患者5000万人，其中80%在发展中国家，每年新增200万癫痫患者。我国癫痫疾病的发病率约为7‰，其中40%未曾接受过任何治疗，40%的患者接受的是非正规治疗，且每年新增患者将近40万人。

1980年WHO推荐的抗癫痫药物主要有：苯巴比妥(Phenobarbital,Luminal)、卡马西平(Carbamazepine)、苯妥英钠(Dilantin,Phenytoin,癫能停)、丙戊酸钠(Depakene)、乙琥胺(Ethosuximide,Zarontin)、去氧苯妥英钠(Primidonum,Mysoline,Hexamidinu,扑痫酮)。目前，在国内市场，传统的老品种苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠仍然占据了绝对的市场份额。此外，亦有一些抗癫痫的中成药产品，例如青阳参片、癫痫清片、痫宁片、愈痫灵在国内市场销售。但是，这些传统西药副作用大，长期服用会对身体造成较大的影响。例如，治疗癫痫的第一线用药卡马西平，该药会产生严重过敏副作用-史帝芬强生综合症(Steven-Johnson syndrome)，死亡率达1至4成。而中成药产品存在疗效不显著、靶点不清楚等特点，没有市场竞争力。

近年来，国际市场中，已出现多个新型抗癫痫药物，例如：奥卡西平(Trileptal)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、托吡酯(Topiramate)、拉莫三嗪(Lamotrigine)等。其中，左乙拉西坦在2008年，销售额就超过18.64亿美元，成为抗癫痫药物中的重磅炸弹。该药物的作用机制为与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合，抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。具有抗发作谱广、疗效好、治疗指数增加、可与其他AEDs合用等特点。在中国上市后，于2009年已占据中国抗癫痫药物10.65%的市场份额。

因此，与国外抗癫痫药物研究发活跃，市场增长迅猛相比，国内没有创新性的癫痫药物投产上市。目前国内的癫痫药物市场被进口药物所占据，价格偏高，一般病人难以承受，长期服用带来的经济问题，也难以解决我国癫痫病就医率低的问题。同时，现有的药物副作用都较大，长期服用造成较大影响。

迄今为止，现有技术中未见有C-3,11,12,20-四取代C-21甾体类衍生物及其药理活性的报道，也未见其具有抗癫痫活性的报道。

发明内容：

本发明的目的旨在提供C-3,11,12,20-四取代C-21甾体衍生物，以其为活性成分的药物组合物，它们在制备治疗癫痫病的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

通式(I)所示的C-3,11,12,20-四取代C-21甾体类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，

其中，R₁、R₂、R₃各自独立的为酮基、羟基及取代酰酯基、氨基及取代酰氨基；R₄为酮基、羟基及取代酰酯基、氨基及取代酰氨、糖基；R₅、R₆、R₇各自独立的为氢、羟基及其取代酰酯基、氨基及取代酰氨基。