[发明专利]一种靶向巨噬细胞的制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种靶向巨噬细胞的制剂。

背景技术

很多疾病是由严重炎症反应引起，如风湿性关节炎、炎性肠病等，需要应用抗炎药物。巨噬细胞可在很多炎性疾病中促进致病性炎症反应，是很多抗炎药物的靶细胞。采用新型的药物传递系统将抗炎药物靶向到巨噬细胞，可提高抗炎药物的疗效并降低其毒副作用；这为抗炎药物的研发提供了新的思路。口服是最重要的给药途径之一，开发一种口服的可特异靶向巨噬细胞的抗炎药具有较强的科学意义和良好的临床应用前景。

目前研发的抗炎药物多数为小分子药物，这些小分子药物又有很多是疏水性的。疏水性药物由于水溶性差严重影响了其成药性。纳米生物技术为提高活性物质的成药性提供了新的策略。科学家们采用纳米粒装载疏水性药物以解决其水溶性差的问题，成功获得了多种纳米药物制剂，部分已进入临床研究或上市（如：）。同时，科学家们还采用具有靶向性的纳米粒装载疏水性药物，将疏水药物靶向传递到靶器官、靶细胞或靶细胞器，以提高药物的效果，降低药物的毒副作用，为药物研发提供了新思路。通常设计靶向纳米药物的策略有：1）直接将药物连接在靶向配体上形成自组装的靶向纳米药物；2）采用具有靶向性的纳米粒装载药物；3）采用具有靶向性的微囊装载纳米药物。因此，我们可以采用不同的策略设计出具有靶向性的纳米药物。

由于机体天然免疫的存在，巨噬细胞表面的病原识别受体可以识别微生物的结构和表面的分子，从而可对病原体进行特异性的识别和吞噬。酵母是一类重要的真菌，具有重要的药用和食用价值。酵母经口服后可以特异性的被肠道的M细胞摄取，进入淋巴道，然后高效率的被巨噬细胞吞噬。这个过程主要由于酵母的特殊结构和表面的分子可被M细胞、巨噬细胞等识别进而被特异性摄取。Ostroff GR采用化学的方法处理酵母，获得了主要成分由β-葡聚糖、甘露糖、壳多糖等多糖组成的囊状酵母细胞壁（CYW），发现其保留了一些酵母的特性(如粒度和表面分子)，经口服后可被M细胞表面高表达的乳糖酶基鞘氨醇识别，特异性的被M细胞摄取并进入淋巴系统，然后被巨噬细胞表面高表达的CR3和Dectin-1识别，被巨噬细胞特异性摄取。因此，CYW可作为一种新型的安全、高效的靶向巨噬细胞的药物载体。

目前CYW已被用于药物传输，这些药物基本都是采用CYW干粉与药物溶液混合，通过CYW的溶胀，药物被吸进CYW内部，然后采用一些技术阻止药物快速漏出CYW，最终实现CYW对药物的装载和缓释。Aouadi等人采用CYW装载基因，通过静电作用让RNA和PEI在CYW内部形成复合物，防止RNA从CYW内部快速漏出。Aouadi等人采用CYW装载蛋白，通过控制CYW的孔径来实现蛋白的缓释；Soto等人采用CYW传输小分子抗结核菌药，首先将药物吸入CYW，然后改变pH让药物发生沉淀，最后采用海藻酸钠或壳聚糖填充CYW，以防止药物的快速漏出，实现CYW对小分子药物的缓释。

由于目前的很多药物是疏水性的，而以前的CYW装载药物的方法对这些疏水性药物的适应性较差。本发明中，我们发明了一种CYW装载疏水性小分子药物的技术,将载药纳米粒装入CYW的内部自组装，实现CYW靶向传递疏水性小分子药药物，获得了新型的口服靶向巨噬细胞药物，为炎症及其引起的相关疾病的治疗提供了新选择。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的CYW药物传输时的缺陷。

本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种新的靶向巨噬细胞的制剂。该靶向巨噬细胞的制剂是由囊状的酵母细胞壁内装载自组装的载药纳米粒得到。

其中，上述自组装的载药纳米粒是由共聚物装载药物自组装形成的纳米粒。所述纳米粒一般为胶束。

其中，上述靶向巨噬细胞的制剂中所述共聚物为可降解、可自组装的两亲性聚合物。比如为：聚乳酸/聚乙二醇共聚物、聚己内酯/聚乙二醇共聚物或PLGA/PEG共聚物。

其中，上述靶向巨噬细胞的制剂中所述药物为：可作用于巨噬细胞发挥治疗效果的疏水性药物。

其中，上述靶向巨噬细胞的制剂中所述可作用于巨噬细胞发挥治疗效果的疏水性药物为：姜黄素、木犀草素、雷公藤甲素、他克莫司或利福平中的至少一种。这些药物均为可作用于巨噬细胞发挥治疗效果的疏水性药物。

其中，上述的靶向巨噬细胞的制剂中所述囊状的酵母细胞壁（CYW）为化学的方法处理酵母得到。主要由酵母细胞壁的多糖组成。

其中，上述的囊状的酵母细胞壁为将酵母粉先通过NaOH碱溶液处理，然后采用HCl酸溶液处理，最后通过异丙醇和丙酮洗涤获得。