[发明专利]黄连碱衍生物、其合成方法及其抗肿瘤的药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及以黄连碱为底物经衍生化反应获得的13-脂肪烃基取代黄连碱季铵盐类、其制备方法及其在治疗肿瘤等疾病方面的用途，属医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的重大疾病，并且这种重大疾病给患者及其家属带来了巨大的身体上和精神上的痛苦，是当今世界上大多数国家的主要死因之一。据世界卫生组织统计，全世界每年死于癌症的患者约500万，因此癌症的预防与治疗任务十分艰巨。手术、放疗和化疗被认为是癌症治疗的三大法宝，但严格地说，能用药物治疗癌症是最理想的。和可怕、危险又有痛苦的外科手术法，或者放射性疗法(使用放射能，若稍有不慎，可能影响重要脏器)相比，如果可以利用癌症化学疗法剂等药物抑制癌症的发展，征服癌症，那么对患者而言是一大福音，因此，化学药物治疗越来越成为治疗肿瘤的重要手段。肿瘤药物治疗的历史由来以久，但用化学药物治疗肿瘤只是近四十年的发展，与手术治疗及放射治疗相比，药物治疗的历史要短得多。经过四十多年的努力，科学家已发现几十种有效的抗肿瘤药物。正是这些药物使急性白血病患儿的平均生存期由过去的2～3个月延长到5年以上，使过去的不治之症绒毛膜上皮癌得以治愈，使不少晚期肿瘤病人的生命明显延长，从而使肿瘤疗效得以改观。新抗肿瘤药物的不断发现及深入研究已使肿瘤化学治疗成为一个重要学科，并使肿瘤内科学得以诞生。Elion及Hitchings于1988年被授予诺贝尔医学奖，表明抗肿瘤药的历史性成就已举世公认。当然，这并不意味抗肿瘤药物的研究不再需要发展，相反它面临严重的挑战，这就是多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。截止目前，还没有特别有效的抗癌药物问世，因此，研发抗癌新药一直是药物研究领域的重要课题。

黄连碱（coptisine)的结构见式1-1，是由毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.中提取的异喹啉类生物碱。在黄连中，其与小檗碱、巴马亭、表小檗碱、药根碱等其他结构类似的异喹啉类生物碱均以盐酸盐的形式共存。此外，文献报道黄连碱也存在于毛茛科植物日本黄连Coptis japonica Makino、三角叶黄连Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao、云连Coptis teeta Wall.、罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang、白屈菜Chelidonium majus Linn.、丽春花Papaver rhoeas L.节裂角茴香Hypecoum leptocarpum Hook.f.et Thoms.棣棠草Hypecoum japonicum(Thunk.)Prantl,荷包牡丹Dicentra spectabilis(L.)Lem.深山紫堇Corydalis pallida(Thunb)Pers.刻叶紫堇Corydalis incise(Thunb.)Pers.等多种植物中。

盐酸黄连碱在黄连中的含量小于盐酸小檗碱（盐酸小檗碱含量达7%以上），与盐酸巴马亭接近，达1%以上，也是含量较高的生物碱。

由于小檗碱含量远高于其他生物碱，因此，迄今为止对小檗碱的研究已比较深入，包括对小檗碱的提取、分离、纯化、结构以及合成等方面的研究。其在多种炎症疾病的治疗中都发挥了抗菌、抗病毒、抗原虫的强大作用，并已在临床中应用。近年来的研究还表明，其在心律失常、原发性高血压、心力衰竭、高血脂、抗血小板集聚、甲状腺功能亢进、糖尿病、肿瘤、免疫功能低下及皮肤移植排斥反应等疾病的治疗中，有较好的疗效，且副作用较少。

黄连碱与小檗碱结构非常类似，但由于黄连碱在黄连中的含量低于小檗碱，因此目前国内外对黄连碱的药理活性研究还不深入，仅有少量文献报道，主要涉及细胞毒性、抑制血管平滑肌细胞增殖活性、抗微生物活性、对SIN-1-引起的细胞损伤的保护活性、A型单胺氧化酶活性抑制和胃粘膜保护活性等。然而，由于黄连碱的某些药理作用远强于小檗碱，因此开发黄连碱的研究是有意义的。并且，从化学结构的角度，通过有机合成的方法可以实现黄连碱的全合成。对现有的关于黄连碱的化学和生物学研究的文献报道总结如下：