[发明专利]基于树枝状聚合物及其衍生物的新型纳米粒

说明书

发明领域    本发明涉及到一种具有树枝状聚合物或球形分子的“内核”以及通过疏水相互作用而被覆在其表面的磷脂单分子层或双分子层(磷脂分子层可掺入PEG-脂质、两亲性分子等)或者通过电性相互作用定向排列在其表面的带相反电荷的分子形成的“外壳”这两部分组成的纳米或微米结构的微粒。 

这种微粒可以包封脂溶性药物，用于口服、注射、吸入、经皮外用等多种给药途径。为提高稳定性，可以对微粒加入适量冻干保护剂冻干保存，用前加水复溶，或者将微粒分散在凝胶中给药。 

本发明组合物可根据任何常规方法，用可药用的添加剂和辅料配制成各种制剂，例如滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂和注射剂。 

这种组合体系可以提高药物的体内外稳定性、改变药物的吸收、分布、代谢、排泄，或者是药物对某些器官组织具有特异的靶向性 

背景技术    在给药系统研究领域中，微粒绐药系统非常引人瞩目，它包括微球、微囊、纳米球、纳米囊、胶束、药质体和脂质体等[1]。其中脂质体尤其受到人们的青睐，这是因为^[2-4]：1〕所用材料磷脂和胆固醇是生物细胞膜的主要成分，是机体内源性物质，具有良好的生物相容性和可降解性，无毒无免疫原性；2〕脂质体的组成结构和生物细胞相似，易于与细胞发生吸附、融合、脂交换、内吞而被细胞摄取；3〕具有的一定的弹性和变形性，比相同粒径的其他类型的纳米粒容易进入病灶组织，如透过肿瘤组织的毛细血管壁进入肿瘤组织。此外，脂质体表面还很容易进行修饰，如用聚乙二醇(PEG)修饰的长循环脂质体、用对特定组织或细胞有特异结合性的配基进行修饰的主动靶向脂质体、双层脂膜掺入胆酸盐之后形成的柔性脂质体以及掺入带碱性脂质成分制备的用于基因转染的阳离子脂质体等^[2-6]。通过选用合适的磷脂成分以及调整磷脂成分、胆固醇的用量比例，还可以制备pH敏感、热敏感的脂质体，利用病变局部pH、温度等的改变而在该处选择性释放药物。在脂质体内部包载磁性粒子还可以得到磁性脂质体，以磁场导引脂质体在体内特定部位释放药物^[2-3]。 

无论是水溶性药物还是脂溶性药物都能包封在脂质体中。尤其是脂溶性药物，多种制备方法都能获得很高的包封率。一些脂溶性蛋白也可嵌入双层脂膜中达到将近100％的包封率。大量试验证据表明，脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数，降低药物毒性减少副作用，并减少药物剂量等优点。脂质体的包封还可以提高药物的体内外稳定性、延长药物血浆半衰 期、改变药物在体内的分布，因此，在许多疾病尤其是癌症的治疗中显示了明显的优越性^[2-5]。 

对脂质体的研究由来已久，然而迄今为止，上市的脂质体产品还是寥寥无几，主要的原因是脂质体的稳定性问题^[4]。饱和磷脂的应用可以大大改善脂质体的化学稳定性，目前脂质体的不稳定性主要来自药物渗漏、脂质体聚集和破裂。脂质体(图1-a)结构的维系依靠磷脂分子在水相中自发排列形成的双分子层。但由于没有内部骨架的支撑，双分子层很易受到外界因素的扰动而被破坏，如加热、酸性和碱性环境、表面活性剂、冷冻干燥等，而使包封的药物泄漏。如果在脂质体内部有一树枝状的骨架结构(图1-b、c)，从中心向四周辐射树枝状分支，分支末端掺入到磷脂双分子层，象一只手把磷脂双分子层“抓”住，则必定能增强脂质体的稳定性(如图1-d)。树枝状聚合物(图-2)的出现为这一构想的实现提供了现实的基础。 

树枝状聚合物(dendrimer，图-2a)，一种新近发展起来的聚合物，它具有一种球状结构，从中央核心向四周辐射树枝状的重复单元，在重复单元的末梢有数目众多的功能团^[7]。树枝状聚合物由中心核通过重复单元的的逐步反应向外延伸生长，每延伸一层即为一代(图-2b)，形成了外层为堆积的官能团、内层具有空腔的球体^[8，9]。中心核、重复单元和外层端基这些结构决定了树枝状聚合物的大小、形状以及各种理化性质。该合成方法为发散法，此外还可以通过会聚法合成。 

树枝状聚合物是真正意义上的纳米级分子，其直径范围从G0代到G10代为1-13纳米，每一代的聚合物都有精确的分子量和大小^[10]。通过选择不同的重复单元和不同的代数，可以控制其内部空腔的大小和极性以及整体外形^[11，12]，其表层的官能团也可以根据需要衍生化为氨基、羧基、羟基等，或者疏水化^[9-10]。