[发明专利]羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及羟基嘧啶酮类化合物，及其制备方法与在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。

背景技术

HIV-1是引起艾滋病的主要病原体。HIV-1侵入宿主体内并随着CD4⁺淋巴细胞的复制而复制，最终导致淋巴细胞的缺失和人体免疫力的下降，参见：Dubey S,Satyanarayana YD,Lavania H:Development of integrase inhibitors for treatment of AIDS:an overview.Eur J MedChem,2007,42:1159-1168。目前，高效抗病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）是临床上治疗HIV-1感染的主要方法。HAART由逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂组成，虽然能成功的将HIV-1的RNA滴度控制在监测水平以下，但不能将病毒从血液单核细胞和T淋巴细胞中清除，而且长期治疗会诱导耐药病毒的出现以及产生严重的毒副作用。因此，寻找作用于HIV-1复制周期其它环节的抑制剂非常需要。HIV-1整合酶（integrase,IN）是病毒复制过程中的关键酶，它负责把病毒cDNA整合到宿主细胞的DNA中，由于细胞中不存在该酶的功能类似物，参见：Sechi M,BacchiA,Carcelli M,et al:From ligand to complexes:inhibition of human immunodeficiency virus type 1integrase by β-diketo acid metal complexes.JMed Chem,2006,49(14):4248-4260，因此，IN是设计高效、低毒抗HIV药物的理想靶点。

IN是分子量为32kDa，包含288个氨基酸残基的蛋白质，其结构可分为3个区域：N端区域、核心区域和C端区域。N端区域和核心区域中的DD-35E序列（两个天冬氨酸：D64和D116；一个谷氨酸：E152）是高度保守的，而C端区域的可变性较大。核心区域含有酶的活性中心，具有催化活性。通过定向氨基酸突变试验证明DD-35E序列中任何一个氨基酸缺失或改变将导致IN催化活性的消失，参见：Debyser Z,Cherepanov P，Maele BV，et al:Insearch of authentic inhibitors of HIV-1integration.Antivir Chem Chemother,2002,13:1-15。IN通过病毒cDNA与宿主基因之间的剪切和连接反应介导病毒整合过程。在病毒与细胞融合及病毒RNA逆转录之后，IN与前病毒的cDNA相结合并切除3’端的两个核苷酸（G和T），形成凹陷的CA-OH，此反应称为“3’加工”（3’processing,3’-P）。随后IN与细胞和病毒的蛋白质一起结合到前病毒的cDNA上，形成整合前复合物进入细胞核中，接着整合酶交错切割宿主细胞染色体DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，病毒DNA的3’端CA-OH与宿主DNA的5’端共价连接起来，由细胞的DNA修复酶将接口处补齐，完成整个整合过程。这一过程称为“连转移”（strand transfer,ST），参见：Zhao GS,Wang C,Liu C,et al:New developments indiketo-containing inhibitors of HIV-1 integrase.Mini-Rev Med Chem,2007,7:707-725。

具有羟基嘧啶酮母核的化合物具有强的整合酶抑制活性和抗HIV病毒活性，含有该母核的化合物雷特格韦(Raltegravir)，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中均表现出良好的活性，是第一个被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准的IN抑制剂并被添加到HAART疗法中，参见：Serrao E,Odde S,Ramkumar K,et al:Raltegravir,elvitegravir,andmetoogravir:the birth ofme-tooHIV-1integrase inhibitors.Retrovirology,2009,6:25。因此含羟基嘧啶酮母核的衍生物是一类具有很好发展前景的整合酶抑制剂。

发明内容