[发明专利]一种帕珠沙星中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种帕珠沙星中间体的制备方法。

背景技术

帕珠沙星（Pazufloxacin，I）是由日本富山化学公司于2002年开发上市的喹诺酮类抗菌药，能同时作用于拓扑异构酶Ⅳ和DNA旋转酶，抑制细菌DNA的复制而发挥抗菌作用。帕珠沙星的临床疗效相等或略优于第二代喹诺酮类药物如氧氟沙星、环丙沙星和左旋氧氟沙星等，且其疗效优于其他喹诺酮类品种。

帕珠沙星在临床上应用的主要成份是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙星（Pazutloxacin mesylate），化学名：(S)-10-(1-氨基-1-环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式如下：

文献DE 3913245、JP 084107、JP 0226472等均涉及帕珠沙星的合成工艺路线。帕珠沙星的合成工艺路线主要为以下两类途径：

第一类方法：以四氟苯甲酸为起始原料，在喹诺酮母环形成之前引入1-氨基-1-环丙基，在这类合成路线中，又分为两条合成路线：

（1）以四氟苯甲酸为原料，经酯化、水解反应后部分脱羧，与二苯基重氮甲烷、甲醛加成反应，或者脱羧后的产物直接与N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲[(Me₂N)₂CH₂]反应，再经环丙基化反应后水解得4-(1-羧甲基-环丙基)-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯，经Curtius重排、酯交换、水解反应生成β-酮酸酯基，再与二甲基甲酰胺二甲醇、(s)-2-氨基甲醇反应，最后经环合、水解、氢解反应后制得帕珠沙星。

（2）以四氟苯甲酸为原料，酯化后，与氰乙酸叔丁酯的碳负离子在4位发生亲核取代反应，然后选择性水解并脱羧，与1,2-二溴乙烷生成环丙基，同时酯水解，经氰基水解和Hoffmann重排，制得4-(1-氨基环丙基)-2,3,5-三氟苯甲酸、保护氨基，经酰氯化和酮酸酯化制得丙酮酸酯，再经环合和水解反应后制得帕珠沙星。

第二类方法：以左旋氧氟沙星合成中间体(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗯嗪-6-羧酸乙酯为起始原料，经与氰乙酸乙酯缩合后，再在对甲苯磺酸催化下水解脱羧得腈基类化合物II；在强碱和三乙基苄基溴化铵的作用下与1,2-二溴乙烷进行环丙烷化后得化合物III，然后化合物III在浓盐酸或浓硫酸作用下水解得酰胺类化合物IV，该化合物在次氯酸钠作用下经Hoffmann重排后得到化合物V，最后与甲磺酸成盐后得到甲磺酸帕珠沙星I，其合成路线如下：

目前，现有的帕珠沙星的合成工艺大多采用上述第二类方法进行。

可以看出，上述文献中关于化合物IV的合成，通常采用化合物II在碱和相转移催化剂的作用下，在有机溶剂中，通常是酮类溶剂，例如丙酮中与1,2-二溴乙烷进行环丙烷化反应，而后经过后处理得到化合物III；

对腈类化合物III的水解反应，通常有酸式水解和碱式水解两种方式。

酸式水解通常利用盐酸或硫酸作为试剂进行。但是采用酸式水解时，反应体系的酸性比较强，容易发生环丙烷开环或羧基脱羧等副反应，导致反应的收率不高，产品提纯不易等缺点；且采用酸式水解方式时，前一步的碱性环合反应体系必须先进行处理，得到化合物II后，才能进行酸式水解方式，因此无法使用“一锅法”进行。

碱式水解通常利用NaOH水溶液体系，但是在该体系下如果反应的条件控制的不精确，腈基容易直接水解为羧酸；为了克服上述不足，人们采用H₂O₂/NaOH体系进行水解，且通常在酮类的有机溶剂中进行。上述文献中报道的该步操作方法是，在环合反应完成后，静置分层，得到含有化合物III的酮类有机层溶液（通常是含有化合物III的丙酮溶液），再在该丙酮溶液中加入一定浓度的双氧水溶液，并利用氢氧化钠溶液保持反应体系的碱性，最后得到化合物IV，优点是反应的选择性较好，得到的产物纯度较高。但是，该合成工艺也存在很大的缺点，主要表现为，在反应过程中涉及到双氧水与酮类有机溶剂，尤其是丙酮的接触，并且伴随反应体系的加热，因此在生产的过程中需要精确控制反应条件（例如双氧水的滴加速度和浓度等），且存在较大安全隐患。