[发明专利]用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物。

背景技术

流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。历史上曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最为严重，有2000多万人被流感夺去了生命。2009年，由墨西哥爆发的“猪流感”目前正严重威胁全球人类的生命，给人类生命及社会经济带来极大的损失。

目前预防和治疗流感的主要手段是M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和流感疫苗(John Beigel,Mike Bray.Antiviral Research.2008,78,91–102)，研究中的抗流感病毒手段有反义寡核苷酸、核酶和脱氧核酶抑制流感病毒复制或RNA表达等(Christopher F.Basler.Infectious Disorders-Drug Targets.2007,7,282-293)。目前临床上只有两类抗流感病毒药物可供选择(Erik De Clercq.Nat Rev Drug Dis cov.2006,5(12):1015-25)：M2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)；和神经氨酸苷酶抑制剂，包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。

M2抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白M2为作用靶点，通过阻断质子通道来抑制流感病毒的复制(Lawrence H.Pinto,and Robert A.Lamb.J Biol Chem.2006,281(14):8997-9000)，抑制病毒的脱壳和核酸释放，从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用，进而达到抗流感病毒的目的。目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生物，其中，金刚烷胺在1966年被FDA批准在美国上市（束梅英,等.中国医药情报,2000,6,6:39-40），用于治疗A型流感病毒性感染。金刚乙胺由Roche公司研发，1987年被批准上市，金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强4～6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉、口服生物利用度高，可以明显减轻A型流感的症状，且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。

但是，该类药物存在以下明显缺点（Schnell JR,Chou JJ.Nature.2008，451(7178):591-5）：（1）对B型流感病毒无效；（2）存在明显副作用,引起明显的胃肠道不良反应；产生中枢神经毒副作用，主要表现为失眠、注意力分散和神经质；（3）治疗过程中易产生耐药株。尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去了几十年，但并没有任何新型结构的药物出现，研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为骨架，因此急需寻找新型结构的抑制剂。本发明首次鉴定出一个新型的抑制剂，研发出新型的抗变异流感病毒的苗头化合物，为解决部分上述的缺点提供了可能。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物。

具体的技术方案如下：

具有式Ⅰ结构的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物：

其中，n独立选自0，1；

R₁选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、咪唑基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基；

R₂、R₃独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、脒基、胍基、胍脒基、咪唑基、2-噻吩、3-噻吩、呋喃、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、芳硫基、芳硫基烷基。

在其中一些实施例中，该化合物具有如下通式结构：

其中，X、Y分别独立选自C、N、S、O；X、Y可同时为N，不可同时为S、O；R₄、R₅、R₆独立选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、芳基、杂环芳基、芳烷基、金刚烷基；Y为S、O时，R₆不存在。