[发明专利]L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成

说明书

技术领域

本发明涉及L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸和L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醛类化合物的合成新方法。 

技术背景

L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸是一类重要的非天然氨基酸，其结构广泛存在于诸多具有显著生物活性和功能的分子中。例如曲霉菌发酵物中提取的高选择性二肽基肽酶IV抑制剂TMC-2类化合物[J. Antibiot.1997, 50, 653；J. Antibiot.1997, 50, 646]，有显著抗P-388白血病癌细胞的天然双环肽RA-XVIII[Bioorg. Med. Chem. Lett.2008, 18, 808]及二聚体[Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6127], 有高度抗增殖活性的蛋白酶体抑制剂化合物一及衍生物[J. Med. Chem.2004, 47, 4810]，存在于海鞘细胞中有存积钒、铁等金属功能的Tunichromes[J. Nat. Prod.1986, 49, 193；J. Am. Chem. Soc.1988, 110, 616]等。此外，酚羟基区别保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸和醛类化合物二和化合物三（R¹=Me，R²=TBS），也是合成Ecteinascidin 743、Phthalascidin 650、Saframycin等海洋四氢异喹啉生物碱及衍生物的重要中间体[J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202；Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 3496; Org. Lett.2000, 2, 993；Org. Lett.1999, 1, 75]。这类生物碱及衍生物显示了高度的抗癌、抗菌等多种活性，在化学、生物学、医学等研究领域一直备受关注，其中Ecteinascidin 743不久前已成为高效抗癌新药上市使用（药品名：Trabectedin；Yondelis），对于癌细胞具有独特的多重作用机制。而结构更为简单的类似物Phthalascidin 650也有与Ecteinascidin 743相仿的抗癌效力。研究表明在抗肿瘤活性上，Ecteinascidin 743比广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素C、顺铂及依托泊甙等抗癌药物的作用活性高出1～3个数量级。

L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物对于包括以上分子在内的诸多活性化合物的不对称合成有相当重要的地位，因此这类光活性氨基酸化合物制备方法的优劣，与最终目标分子合成路线的长短和成本密切相关。由于其的重要应用价值，L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物的合成研究日益受到关注。 

                           

1996年，E. J. Corey等在J. Am. Chem. Soc. (1996, 118, 9202)上首次报道了一种酚羟基区分保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸和醛衍生物的合成方法，是利用手性铑试剂催化下烯胺的不对称氢化反应为关键步骤而制得，其合成路线如反应式一： 

用这种方法制备多取代苯丙氨酸，路线较长，且其中用到手性铑试剂等一些价格昂贵的试剂及原料，导致合成成本上升。

随后，E. J. Corey等又发展了以N-二苯甲基氨基乙酸叔丁酯对映选择性烷基化为关键反应，合成类似的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物[J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 12414]的方法，其合成路线如反应式二： 

用这种方法制备L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸衍生物，关键的不对称烷基化反应所用的试剂比较昂贵，且反应体系中固体多，低温下不易搅拌，特别是投料较多时操作难度大，产物ee值容易下降。