[发明专利]用于治疗神经疾病的组合物和方法

说明书

本申请是申请日为2005年6月27日的题为“用于治疗神经疾病的组合物和方法”的中国专利申请No.200580021196.1的分案申请。 

关于在联邦政府赞助研究和发展下进行本发明的权利的声明 

本发明在国家健康和人类服务部门(Department of Health and HumanServices)提供的基金下，由政府支持进行。政府对本发明享有确定的权利。 

对相关申请的交叉参考 

本申请要求提交于2004年6月25日的美国临时专利申请60/582,999的优先权的权益，将其全部内容原样特此并入本文作为参考。 

发明领域

描述了用于治疗神经疾病的组合物，所述神经疾病包括与有害的蛋白质聚集，异常的蛋白质折迭有关的神经变性疾病和/或神经变性自身免疫疾病诸如脑生成淀粉病(brain amylogenic disease)。还描述了使用所述组合物的方法。 

发明背景 

神经疾病的特征通常在于中枢神经系统的一个或多个区域的神经元的损失。神经疾病的实例包括阿尔茨海默病、神经纤维瘤病、亨廷顿舞蹈病、抑郁症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化、中风、帕金森病、和多梗死性痴呆。它们在起源和进展上都是复杂的并且已被证实是一些最难于治疗的疾病类型。事实上，对于一些神经疾病而言，没有获得提供显着治疗益处的药物。在提供治疗中的难度是这些疾病对它们的受害者所具有的更加悲惨的破坏性影响。 

阿尔茨海默病(AD)是神经变性脑部疾病，其临床上的特征在于进行性的记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的损失，其逐渐导致深刻的智力 衰退和最终的死亡。AD是成年人中进行性精神病症(痴呆)的最常见原因，并且被认为代表在美国的第四最常见医学死亡原因。已经在世界上所有的人种和种族中观察到AD，并且其代表着主要的目前和未来的公众健康问题。目前估计所述疾病只在美国就影响约四百万个体。目前AD是不可治愈的。已经将某些疗法的施用用于治疗人中的AD的症状。然而，目前尚不知道在人中有效预防AD或逆转其症状或进程的治疗方法。 

具有AD的个体的脑部显示被称为老年斑的特征性的病变，和神经原纤维缠结。AD的老年斑特征最频繁地细胞外定位，而神经原纤维缠结最频繁地细胞内定位。大量这些病变通常见于患有AD的患者中，在其人脑的对于记忆和认识功能是重要的一些区域中。在更局限解剖学分布中的更少数量的这些病变有时会在没有患有临床上的AD的老年人的脑中发现。AD的老年斑的主要化学组分和血管淀粉状蛋白沉积(淀粉样血管病)特征是被称为淀粉样-β肽(A β)的蛋白质，其也可以被称为βAP、AβP或β/A4。包含Aβ的细胞外斑块可以是密集的或分散的。密集的斑块通常被称为原纤维斑。Aβ首先被纯化，部分氨基酸序列报道于Glenner和Wong(1984)，Biochem.Biophys.Res.Commun.120：885-890中。对于前面28个氨基酸的分离方法和序列数据描述于美国专利号4,666,829中。具有超过40个数目的氨基酸的Aβ的形式首先由Kang et al.(1987)Nature 325：733-736报道。 

在神经病理学上，AD在不同程度上被表征为四个主要的病变：a)神经元内，神经原纤维缠结(NFT)的细胞质沉积，b)被称为神经炎性斑块的实质淀粉状蛋白沉积，c)脑血管Aβ淀粉样变性病(例如淀粉样血管病)，和d)突触和神经元损失。AD的关键事件之一是作为不可溶的纤维块的淀粉状蛋白(例如Aβ肽)的沉积(淀粉样变性病发生)，其导致围绕脑血管壁的细胞外神经炎症斑块和沉积。神经炎症斑块和脑淀粉样血管病的主要成分是Aβ，尽管这些沉积还可以包含其它蛋白质诸如糖胺聚糖和载脂蛋白。