[发明专利]一种新型脉络膜新生血管基因治疗药物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种短干扰核糖核酸（short interfering RNA,siRNA）药物，尤其是一种在体内RNA及蛋白水平上对Epo表达沉默以及对脉络膜新生血管产生抑制作用的基因治疗药物。

背景技术

脉络膜新生血管是指来自脉络膜的血管内皮细胞增殖、迁移，穿过Bruch’s膜进入视网膜下腔或者视网膜色素上皮下，形成新生血管组织，引起出血，最后形成疤痕。这种病变尤其容易发生于黄斑区，也就是人眼视力最敏锐的部位，因此严重影响视力。脉络膜新生血管可见于年龄相关性黄斑变性(Age related macular degeneration，AMD)、特发性脉络膜新生血管、病理性近视、血管样条纹等疾病，其中AMD是最常见的原因。在发达国家，AMD是老年人最常见的不可逆性致盲原因。据美国的流行病学统计，早期和晚期AMD的5年发病率在60-70岁人群中分别为6.9％和0.6％，70-80岁人群中为12.2％和2.9％，80-90岁人群中为22.4％和6.8％，90岁以上人群中为50%和22.2%。在我国，随着社会经济的发展，人口结构老龄化，AMD的发病率也越来越高，成为日益严重的公共卫生问题。据上海的流行病学调查显示，50-59岁人群中AMD患病率为5.7%，60-69岁人群中为13.5%，70-79岁人群中为20.2%，80岁以上人群中为23.5%。在临床上，脉络膜新生血管是非常棘手的疾病，没有理想的治疗方法，常常引起严重的视力下降甚至失明，严重影响患者的生活质量和工作能力，给患者及其家庭和社会带来沉重的负担。

目前，脉络膜新生血管的发病机制尚未完全清楚，现有的多种学说认为缺氧、遗传、炎症反应、光氧化产物、玻璃体黄斑牵引、骨髓血管内皮前体细胞等可能在脉络膜新生血管的发生发展中起作用。事实上，任何一种单一的学说都不能解释全部的病理生理变化。因此，脉络膜新生血管是由多种机制的协同作用所引发的。新生血管刺激因子和抑制因子的失衡是一个关键的过程，但是其中的具体机制非常复杂，涉及到多种细胞因子的参与和相互作用。临床上，脉络膜新生血管疾病的治疗相当棘手。手术和激光治疗已经被证实效果不佳，以新生血管形成刺激因子和抑制因子为治疗靶的治疗策略为脉络膜新生血管疾病的治疗带来新的希望。血管内皮细胞生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)是其中一个重要的新生血管刺激因子，抗VEGF治疗可以抑制脉络膜新生血管。但是，仍然存在以下几个问题：

1.VEGF仅仅是多种新生血管形成刺激因子中的一种，单纯的抗VEGF治疗并不能完全抑制脉络膜新生血管。

2.抗VEGF治疗需要反复进行眼内注射，增加了眼内炎的发生机会。

3.抗VEGF药物都是由美国的药厂研发的，我国缺乏自主知识产权的药物。

因此，对其他新生血管刺激因子或抑制因子的研究可以使我们更好地理解脉络膜新生血管疾病的发病机制，并且找到更多的治疗靶，也可能通过联合用药获得更好的疗效和更高的安全性。同时，也可以通过我国自主知识产权的药物降低患者的经济负担。促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是一个“古老”的细胞因子，一开始人们认识到的主要作用是刺激红细胞生成。近年来，随着研究的深入，发现EPO也参与新生血管形成。EPO及其受体在血管内皮细胞和平滑肌细胞中有表达。EPO可以刺激鸡胚和体外培养的主动脉弓模型中新生血管形成。在动物模型中，外源性EPO可以促进伤口愈合，缺血性心肌损伤和脑损伤的修复，以及促进肿瘤生长，其作用机制是促进这些模型中的新生血管形成。