[发明专利]用于肿瘤治疗的组合产品、其用途及相关方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学领域。具体而言，本发明涉及用于治疗和/或预防肿瘤，尤其是肿瘤转移、复发的组合产品、其用途及相关方法。

背景技术

肿瘤转移和复发是癌症发病率和死亡率居高不下的主要诱因之一。虽然手术、化疗和/或放疗通常能够控制原发性肿瘤的生长，但是，转移性的和复发性的肿瘤对于这些治疗经常是有抗性的。

抗体治疗

被批准用于癌症治疗的第一种抗体是于1997年被批准的利妥昔单抗(Rituximab，抗CD20)。现在有超过10种抗体被美国FDA批准用于癌症治疗。目前认为，抗体通过致癌信号阻断和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)来抑制肿瘤生长[1]。很多这些抗体靶向肿瘤细胞表面上的致癌受体，例如肺癌、头颈癌和结肠直肠癌中的EGFR，或乳腺癌中的HER2。通常，肿瘤生长的抑制是通过诱导致癌信号阻断(通过与天然配体竞争)、破坏致癌受体信号途径或诱导肿瘤细胞调亡而实现的。抗体的另一个重要作用是通过Fc/FcR相互作用而介导的ADCC，其可以诱导FcR⁺细胞例如NK细胞和巨噬细胞杀死肿瘤细胞。在癌症患者中，FcR多态性直接影响对于抗体的治疗应答[2-4]。在缺失FcR的小鼠中，癌症治疗性抗体失去它们对于肿瘤生长的效应[1]。最近有报道指出，抗体诱导细胞调亡的能力很大程度上依赖于宿主细胞表达的FcR[5]。

关于抗体作用原理的很多结论都是来自体外细胞培养研究和异种移植物肿瘤模型，二者都忽略了适应性免疫(adaptive immunity)。因此直到最近为止，关于抗体是否能够诱导针对肿瘤的适应性免疫以及这是否对于治疗效应是必不可少的，仍然未明。证明抗体治疗能够诱导细胞免疫和体液免疫的研究日益增多。例如，曲妥珠单抗(Trastuzumab，抗Her 2)治疗能够在患者中诱导抗肿瘤CTL[6]。类似地，证明了小鼠抗-EGFR抗体能够以CD4和CD8T细胞依赖性方式控制肿瘤转移。然而，抗体治疗通过何种机制产生活性的适应性免疫在很大程度上仍然是未知的。

单独通过抗体完全控制或消除肿瘤转移是极少的。多数抗体仅部分延迟疾病进程。因此，改善抗体治疗的效率是该领域中的重大问题。很多公司已经开发了增强抗体的致瘤阻断和ADCC能力的不同策略。本发明人认为，通过免疫调节子的组合来增强抗体治疗激发的适应性免疫是一个重要的方面。

B7-H1/PD1通路对肿瘤免疫抗性起作用

B7-H1是共抑制分子并且是B7家族的成员，它在肿瘤细胞、树突细胞和巨噬细胞上被诱导性地表达[11]。与肿瘤相关的B7-H1参与诱导肿瘤反应性T细胞的凋亡和CTL细胞毒性能力的破坏[12]。与此同时，树突细胞上表达的B7-H1被认为抑制T细胞的增殖及抑制T细胞产生细胞因子[13]。

PD-1是可诱导地表达于活化的T细胞上的抑制因子受体，它促进T细胞的失能、凋亡和衰竭(exhaustion)[14]。PD-1信号传导被认为是慢性感染(例如小鼠中的LCMV和人中的HIV和HCV)中抗原特异性T细胞衰竭的调节因子[15-18]。衰竭的T细胞的标志包括增殖功能和效应子功能的破坏[19]。数篇文献已经显示了B7-H1/PD1通路对于癌症中的T细胞衰竭起作用[20-22]。已显示阻断B7-H1/PD1信号传导可以恢复功能性T细胞应答并延缓肿瘤的生长[20,22,23]。因此，这些证据提示抑制B7-H1/PD-1信号传导有可能对于设计与辐射疗法的联合用药是有重要价值的。

OX40L/OX40通路促进抗肿瘤免疫应答

OX40是共刺激分子，是Treg细胞上组成型表达的和活化的T细胞上可诱导地表达的TNFR家族的成员[24]。OX40调节T细胞活化并与其它免疫刺激分子协同以治疗肿瘤[25]。越来越多的证据表明：OX40啮合会消除肿瘤排斥中的Treg细胞的作用[26]。靶向OX40的激动剂抗体与化疗的组合治疗提供了强有力的抗肿瘤免疫，其伴随Treg细胞调亡和耗竭[27]。基于这些证据，本发明人推测OX40啮合可能会增强辐射所引发的免疫应答并抑制肿瘤。

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