[发明专利]2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼二丁基锡配合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及了一种以2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼为配体的二丁基锡配合物及其制备方法，以及该化合物在抗癌药物中的应用。

背景技术

有机锡化合物是指至少含有一个锡-碳键（Sn-C）的金属有机化合物。随着单晶X-射线衍射技术的开发和应用，有机锡化学的研究获得了空前的繁荣。在此领域里，每年都有数量众多的研究论文发表；研究范围不断扩大，涵盖了有机化学、配位化学、结构化学和生物化学等诸多学科，成为重要的前沿研究领域。特别是上世纪80年代以来，有机锡化合物的合成及在药物学领域的应用研究，使其成为极具发展前景的研究方向。1980年，Crowe等化学家发现了一部分有机锡化合物具有较好的抗肿瘤活性；1989年，美国国家抗癌研究中心对大量的有机锡化合物进行了抗肿瘤活性测试，测试结果表明一些有机锡化合物对淋巴细胞性白血病有抑制作用，且具有比顺铂更高的抗肿瘤活性，从而揭开了有机锡化合物结构和性能关系研究的的新篇章。最近，有学者采用含芳香环酰肼配体与有机锡反应，得到了具有良好生物活性的有机锡化合物，为开发新型有机锡类抗癌药物提供了新的方法和途径（Gielen M, etal, Appl. Organomet. Chem. 2002, 16, 481；Hangdong Yin, Jichun Chui, Yanling Qiao, Polyhedron. 2008, 27, 2157.）。

2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼具有丰富多样的配位模式, 酰肼化合物作为一类多功能桥联配体, 具有独特的结构特征：1）含有O=C-N-N-C=O基团, 与生物环境接近；2）含有多个可与金属原子配位的N、O等配位原子,具有很强的配位能力；3）酰肼基团存在酮式和烯醇式两种互变异构体, 基团本身可作单齿、双齿或多齿配位, 具有多样的配位形式；4）化合物分子中存在较大的共轭体系, 为氢键、p…p作用等超分子作用力提供条件, 有利于成多维超分子结构。这种独特的结构特征使它们在分析化学、催化反应以及生物化学领域具有广泛的应用前景。因此酰肼及其金属配合物的研究成为化学家和生物化学家研究的重要课题（He Z., He C., Wang Z. M.,etc. Dalton Trans., 2004, 502.）。 

到目前为止，一些N-取代—水杨酰肼所形成的金属配合物，如[Cu₄(L’)₂(Im)₂₍NO₃)₄(H₂O)₂ [H₂L′=N, N′ -bis(α-hydroxyl-2-pyridyl)ketazine] (Im=imidazole)；[Cu₂L(OC₂H₅)(CH₃OH)](ClO₂)₂等相继被报道。尹汉东等以含芳香环酰肼、酰腙配体合成了系列有机锡配合物，这些配合物在对体外抗肿瘤活性测试中都展现了较高的生物活性。但对于2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼的配合物，研究报道很少。本专利中的2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼与二丁基氯化锡形成的配合物及生物活性尚未见文献报道。

发明内容

本发明是通过以下技术方案实现的：

2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼为配体的(二丁基)锡配合物，其结构式如下：

制备方法为：2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼、二丁基二氯化锡的物质的量之比为1.0-2.0: 2.0-4.0为宜范围内。将2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼溶于20ml CH₃OH中、用滴管加入（Bu）₄NH₄OH调节pH值为8—9,。将二丁基二氯化锡加入到上述溶液中，常温搅拌16.0～20.0 h，用溶液培养得红色晶体。该化合物的最高产率为70.0%。熔点是281-283℃。

前面所述的制备方法，优选的方案是：2-羟基-N-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼、二丁基二氯化锡的物质的量之比为1.5: 3.5。

前面所述的制备方法，优选的方案是：调节pH值为8.5。

前面所述的制备方法，优选的方案是：常温搅拌17.0～18.0 h（更加优选17.5 h）。

本发明的有机锡化合物经红外光谱分析和核磁共振及X-单晶衍射分析，结果如下：