[发明专利]一种血清降解性载体的脂质药物及其使用方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种血清降解性载体的脂质药物及其使用方法。

背景技术

在真核细胞与哺乳动物细胞的质膜中，卵磷脂（磷脂酰胆碱，PC）是分布最多的脂类物质。大豆卵磷脂（SPC）和蛋黄卵磷脂（EPC）为最常见的PC产品，在sn–1–位点和sn–2–位点的取代基分别为饱和酰基和不饱和脂肪酸碳链（不饱和度等于2）。在PC分子中，脂肪酸的碳链不分支、且不饱和键属于顺式构型，对流动性影响很大。磷脂在细胞质膜中以不对称分布，外微区主要由PC组成。

活性磷脂酶C和D选择性地合成PC，用来执行凋亡细胞的清除以及趋化免疫细胞的吞噬功能。先导类PC用来合成鞘磷脂（SM）、溶血卵磷脂（LPC）和鞘氨醇–1–磷酸（S1P）。凋亡细胞激活了非钙依赖型磷脂酶A2（iPLA2）并释放LPC，随后“趋化”结合单核细胞/巨噬细胞的G–蛋白–耦合受体（G2A）。特异性识别与结合“开启”了免疫细胞吞噬凋亡细胞的功能；THP–1和U937细胞在凋亡时增加鞘氨醇激酶–1（SphK1）表达、分泌S1P，并对吞噬细胞发出“找到我”的趋化信号；在P–型ATPase酶、应急酶或（ABC）–转运酶的作用下，癌变或感染细胞的血小板迅速将磷脂酰丝氨酸（PS，由PC合成）从质膜内侧转运到外侧，再与树突细胞（DCs）、增生单核细胞、成熟巨噬细胞、内皮细胞以及活性B细胞等的表面PS进行溶解，协同“自杀”因子消除病变细胞；另外缩醛磷脂的二酰基具有重要的细胞信号介导功能。

在凋亡细胞清除后，免疫细胞的调节功能恢复至正常水平。与病原菌的清除或FcR–调节噬菌相比，凋亡细胞清除的过程具有非炎症性。在吞噬过程中，巨噬细胞分泌抗炎免疫因子IL–10，同时降低TNF–α，IL–1β和IL–12的表达水平；巨噬细胞在胞外分泌TGF–β，它是一种重要的抗炎免疫因子；然而，只有PS暴露的阴离子脂质体才能诱导TGF–β1的胞外表达，PC是一种重要的细胞免疫响应阻抑剂。

PC不稳定易被氧化，氧化过程多数情况下与入侵细菌、支原体、病毒导致的细胞癌变、感染、慢性免疫缺陷等病变有关。氧化特异性抗原（OSE）诱导铎受体、C–反应蛋白、补充因子H和原性IgM抗体。免疫细胞的原性模式识别受体以一种内源性损伤模式鉴别氧化废弃物。PC氧化后，极性头暴露了隐秘表位的识别、结合受体，并在细胞表面形成“自主”因子和低密度脂蛋白。

PC是荚膜多糖（LPS）的有效组分，能够诱导细菌的特定共生、细菌–宿主的结合以及细菌毒素的释放；阴离子PC激活病原体的表面酰胺酶，介导细菌的繁殖、分化、凋亡、黏附以及迁移。细菌在复制、凋亡以及溶解过程中，内源因子导致胞壁瓦解，LPS释放毒性类脂A。这样，宿主出现感染、癌变和凋亡响应，同时免疫细胞伴随炎症反应。

凝血酶诱导内皮细胞（IL–8）表达，“趋化因子”激活磷脂水解酶（PLA₂），PLA₂分为sPLA₂、cPLA₂和iPLA₂亚型。PC水解产生相应的烷酸类炎性介质，参与磷脂重建、细胞信号传递、宿主反应和促进血液凝固等多种作用。

同样，PC介导病原菌与宿主细胞“发现”药物分子、“开启”细菌及其病变细胞的抑制、杀死过程；单核免疫细胞/巨噬细胞的“趋化因子”及时吞噬并清除细菌和细胞凋亡体。在PC的介导下，极性头的表位结合模式识别受体实现药物的定式排列和靶向传递。

基于PC的“信号传递”功能和细胞可代谢特性，制药工业已经成功开发了25种以上的脂质商品药物（FDA认证），均为化学治疗试剂。通过静脉注射、肌注、口服和腹腔注射途径用药的脂质药物数量分别为12、2、8和1；只有1种脂质体（前列腺素）以动脉注射方式用药。

PC以其无细胞毒性、生物可降解性和阻抑免疫特性等优势用于包裹药物的载体。脂质体改善了药物的代谢动力学，预防药物早期降解和靶向细胞失活；此外，脂质载体的乳化、分散功能提高了细胞对药物的可利用度。然而用于包裹极性药物时，PC的隐秘表位抗原丧失识别能力，从而抑制了免疫细胞对于凋亡细胞的“吞噬”清除功能；由于PC的构型易变，介质条件对包裹药物的代谢动力学和药效的影响大，药物稳定性不高；PC的机械强度不理想，用于生物药物的包裹时对其高级构型的扰动明显。

本发明研发了一种新的以体外注射方式使用的脂质商品药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种血清降解性载体的脂质药物，本发明的另一个目的是提供该药物的使用方法。